A csecsemőbél mikrobiómája és a működő probiotikumok

A bél mikrobiómája a születést követő első két évben jobban alakítható, így a probiotikumok nyomot hagyhatnak. Kihasználhatjuk-e ezt a csecsemők egészségének javítására?

Jennifer T. Smilowitz és Diana Hazard Taft

2020. június 1

2018 őszén az izraeli Weizmann Tudományos Intézet kutatócsoportja megállapításokat tett közzé, amelyek szerint a 11 Lactobacillus és Bifidobacterium törzsből álló koktélnak minimális azonnali hatása és nincs tartós hatása egerek vagy emberek bélmikrobiomjának sminkjére. . Valójában a probiotikus baktériumokat a tizennégy felnőtt résztvevő egyikében sem találták meg, miután a kiegészítés befejeződött.

Ezek a legutóbbi megállapítások elég sok sajtót kaptak, és növelték a közvélemény véleményét, miszerint a probiotikumok - élő mikroorganizmusok, amelyek állítólag előnyökkel járnak az emberi gazdaszervezet számára - nem működnek. Évtizedes kutatások kimutatták, hogy a legtöbb probiotikum nem képes gyarmatosítani vagy tartós előnyöket kifejteni az emberi bélben. Néhány kritikus azt is felvetette, hogy a probiotikumok nem biztos, hogy ígéretes utak a betegségek kezelésében vagy az egészség és a wellness egyéb módon történő javításában. De azt gondoltuk: "Ne dobja ki a babát a fürdővízzel - munkánk azt mutatja, hogy a megfelelő probiotikum működhet a csecsemő belében." A 2017-ben közzétett megállapítások azt mutatták, hogy a szoptatott csecsemőknek egy olyan probiotikum táplálása, amely tartalmazta a Bifidobacterium longum infantis alfaj (B. infantis EVC001) egy speciális törzsét, a széklet B. infantis szintjének átlagosan 10 000 000-szeres növekedését eredményezte. Ez a szint a kiegészítés elfogyasztása után egy hónapig fennmaradt, és a szint a kezelés után egy évig magas maradt.

Annak megértéséhez, hogy a csecsemő bél mikrobiome miért változott ilyen drasztikusan az elmúlt évszázadban, arra kerestük a választ, hogy miként alakul ki a csecsemő bél mikrobiomja.

A csecsemőbél B. infantis általi kolonizációjának védőhatásai voltak, például alacsonyabb szintű bél kórokozók és fekális endotoxin, a Gram-negatív organizmusok külső membrán komponense, amelyről ismert, hogy gyulladást vált ki. Azt is megállapítottuk, hogy a B. infantis probiotikumot kapott csecsemők csökkentették a bélgyulladást azokhoz a szoptatott csecsemőkhöz képest, akik nem kapták meg a probiotikumot. A B. infantis táplálékkal kiegészített csecsemők bélmikrobiómáiban kevesebb antibiotikum-rezisztencia gén van - kevesebb kórokozó jele -, és kevésbé mutatják a mucin, a bélhám által kiválasztott glikoprotein lebomlását, amely megvédi a hámsejteket a bélmikrobákkal való közvetlen érintkezéstől. Ezek az adatok alátámasztják Mark Underwood és a kaliforniai University, Davis munkatársainak korábbi megállapításait. 2013-ban Underwood csapata kimutatta, hogy a koraszülöttek eltérő törzsű, B. infantis ATCC15697 táplálása a széklet Bifidobacterium nagyobb növekedését és a potenciális kórokozók csökkenését eredményezte, összehasonlítva a B. lactis tartalmú probiotikumot kapott csecsemőkkel.

Míg a tudományos közösség és a nyilvánosság ismételt megállapításokkal küzdött, miszerint a felnőttek által szedett probiotikus kiegészítők nem következetesek a bél hatékony gyarmatosításában vagy előnyök biztosításában, most meggyőző bizonyítékokkal rendelkezünk arra vonatkozóan, hogy a csecsemők bélmikrobiómái hihetetlenül jól reagálnak a B. infantis specifikus törzseire. A kérdés az volt, hogy miért.

Mikrobioma eredete

A csecsemő mikrobiomjára vonatkozó tippek évszázados cikkekben találhatók a csecsemő ürülékében lévő kommenzális baktériumokról. WR Logan, az edinburgh-i Királyi Orvosok Főiskolájának Kutatólaboratóriumának klinikai patológusa elsőként jelentette be 100 évvel ezelőtt, hogy a szoptatott csecsemők székletében lévő baktériumok a Bacillus bifidus, amely ma ismert a Bifidobacterium nemzetség. Az akkor tápszerrel táplált csecsemők székletmintáiban baktériumok sokfélesége volt, viszonylag kevés Bifidobacterium volt - jobban hasonlít a mai szoptatott csecsemők mikrobiális sokféleségéhez.

A bél mikrobiom összetételének az elmúlt évszázadban tapasztalt e feltűnő változásai összhangban voltak a közelmúltbeli megállapításunkkal, miszerint a szoptatott csecsemők székletének pH-értéke az elmúlt 100 évben drámai módon 5,0-ről 6,5-re emelkedett, ami a Bifidobacterium és a a potenciális kórokozók egyidejű növekedése. A Bifidobacterium csökkenése a szoptatott csecsemők bélmikrobiomjában valószínűleg olyan orvosi gyakorlatok nem szándékos következménye, amelyek életet menthetnek, de nem támogatják a Bifidobacterium növekedését. Az ilyen orvosi gyakorlatok magukban foglalják az antibiotikumokkal történő kezelést, amelyekre a Bifidobacterium érzékeny; anyatej-helyettesítő tápszerek, amelyek nem biztosítják a baktérium által igényelt specifikus ételt; és nagyobb számú császármetszéses szülés, amely megkerüli azt az utat, amelyen a baktérium átkerül az anyától a csecsemőig. Ezek az orvosi gyakorlatok szerepet játszottak az erőforrásokban gazdag nemzetek körében elterjedt allergiás és autoimmun betegségek fokozott kockázatában. A Bifidobacterium csökkenése és a gyulladásgátló mikrobák növekedése korai csecsemőkorban az immunrendszer fejlődésének kritikus időszakában várható, és ez növelheti az immunbetegség kockázatát az élet későbbi szakaszaiban.

Annak megértéséhez, hogy a csecsemő bél mikrobiómája miért változott ilyen drasztikusan az elmúlt évszázadban, meg akartuk érteni, hogyan alakul ez a közösség. A csecsemő bél mikrobiomjának kolonizációja a szüléskor kezdődik, az anyai mikrobák - főleg hüvelyi és ürülék mikrobák hüvelyi úton bejuttatott csecsemőknek - vagy császármetszéssel született csecsemőknél a bőrből, a szájból és a környező környezetből származó mikrobáknak való kitettséggel. Születés után a csecsemőket a környezetben található mikrobák széles skálája bombázza, beleértve az anyatejet is, de a mikrobiális közösség tartós tagjává váló fajok gyakran azok, amelyeket a csecsemők édesanyja fizikai érintkezés útján továbbít.

A gyermekek a korai élet folyamán továbbra is megszerzik a bélmikrobiom fajokat anyjuktól és a közösség többi tagjától. Ez ellentétben áll a felnőttek bélmikrobiomájával, amely stabil és ellenáll a változásoknak, mivel a rendelkezésre álló helyet és ételt már bevett mikrobák használják - az ökológiai fülkéket egyszerűen a felnőttek belében foglalják el. Így van értelme annak, hogy egy probiotikum nagyobb eséllyel képes fennmaradni a csecsemő bélben, ahol kevesebb a verseny, és ezért nagyobb eséllyel rendelkezik táplálékkal, amelyet elfogyaszthat, és helyet, ahol növekedhet. A probiotikum csak még egy új baktériumnak való kitettség forrása a csecsemő számára.

Ezt felismerve csodálkozni kezdtünk: Vizsgálataink során milyen ökológiai rést töltött be a B. infantis, amely alátámasztotta a csecsemőkben való fennmaradását jóval azután, hogy a probiotikus adagolás leállt?

A változó csecsemő mikrobioma

Történelmileg a szoptatott csecsemőbél mikrobiómája a Bifidobacterium közel monokultúrája volt (J Pathol Bacteriol, 18: 527–51, 1913). A tápszerrel táplált csecsemőbél mikrobióm sokkal változatosabb volt. Az anyatejjel táplált csecsemő bél mikrobioma és a tápszerrel táplált csecsemő bél mikrobioma most jobban hasonlít a történelmi tápszerrel táplált csecsemő bél mikrobiómához, bár a modern szoptatott csecsemőknél több Bifidobacterium található, mint a modern tápszerrel táplált csecsemőknél.

A színpad beállítása

A szénhidrátos táplálékforrások rendelkezésre állásának fő tényezője a bélben fejlődő baktériumok meghatározásában. Tehát ahhoz, hogy egy probiotikum csecsemőben működjön, a mikroorganizmusokat úgy kell kiválasztani, hogy az általuk leghatékonyabban használt élelmiszer-forrás megfeleljen a rendelkezésre állónak - egy olyan ételnek, amely jelen van, és amelyet más baktériumok még nem fogyasztanak. Megállapítottuk, hogy meghatározzuk, milyen szénhidrátokat fogyaszt a B. infantis a csecsemő belében.

Természetesen rátértünk az anyatejre, amely évmilliók óta az egyetlen táplálék, amely kizárólag táplálja és védi a csecsemőket az élet első hat hónapjában. Az emberi tej tápanyagokat, valamint nem tápláló, bioaktív molekulákat szállít, beleértve az emberi tej oligoszacharidokként (HMO) ismert szénhidrátokat is. Még az 1900-as évek közepén Paul György, a Pennsylvaniai Egyetem Kórházának világhírű biokémikusa, táplálkozási és gyermekorvosa, és munkatársai öntudatlanul utaltak a HMO-kra, amikor egy „bifidus faktor” létezését javasolták, ami egyedülálló anyatej, amely táplálta a Bifidobacteriumot. Bár az emberek nem tudják megemészteni a HMO-kat, kiderül, hogy a Bifidobacterium, különösen a B. infantis, képes. 2007-ben az UC Davis-i csoportunk tömegspektrometria-alapú eszközöket és mikrobiológiát kombináltan mutatta be, hogy a B. infantis a HMO-kat egyedüli energiaforrásként rágja fel, míg a Bifidobacterium más fajai a növényi, állati, és gazda eredetű szénhidrátok.

A HMO-k az összetett szénhidrátmolekulák sokféle osztálya, amelyeket az emlő szintetizál. Körülbelül 200 különböző molekuláris fajtával az emberi tejben a harmadik leggyakoribb szilárd komponenst képviselik a laktóz és a zsír után. Mivel a HMO-k összetettek és felépítésükben eltérőek, előállításuk költséges. A jelenlegi anyatej-helyettesítő tápszerek egy vagy két egyszerű HMO-szerkezetet tartalmazhatnak, de az anyatejben található koncentráció töredékével. Az anyatej-helyettesítő tápszerekből hiányzik a HMO-k bősége és komplexitása a hasznos bélmikrobák szelektív táplálására, valamint a bélből származó kórokozók megkötésére és semlegesítésére.

A csecsemő bélben található baktériumfajok, amelyek képesek HMO-kat fogyasztani, tej-orientált mikrobiómának (MOM) tekinthetők. Bár úgy tűnik, hogy a B. infantis a HMO-k leghatékonyabb fogyasztója, a Bifidobacterium más fajai, különösen a B. breve és a B. bifidum, fogyaszthatnak és fogyasztanak néhány HMO-t, de növényi, állati és gazda eredetű szénhidrátokat is fogyasztanak. . A Bifidobacterium fajok, amelyek a bélben kolonizálnak, az egész életen át változnak, válaszul a gazda étrendben rendelkezésre álló szénhidrátokra. Például a B. infantis, a B. breve és a B. bifidum olyan MOM bifidobaktérium, amely tipikusan kizárólag szoptatott csecsemők székletében található, míg a B. longum és a B. adolescentis, amelyek előnyösen növényi és állati eredetű szénhidrátokat fogyasztanak, a felnőttek székletében található. Mégis vannak eltérések és átfedések a különböző életszakaszokban jelen lévő fajokban.

A bélben fejlődő baktériumok meghatározásának fő tényezője a szénhidrátos táplálékforrás elérhetősége.

Annak megértése érdekében, hogy a kiegészítő B. infantis miként képes ilyen sikeresen kiküszöbölni a csecsemő bélben lévő más mikrobákat, mélyen belemerültünk táplálkozási stratégiájába. Kiderült, hogy válogatós étkező, kizárólag HMO-kkal étkezik, és amikor a HMO-k bőségesek, a B. infantis mohón zabálja őket. Más MOM bifidobaktériumokkal ellentétben a B. infantis rendelkezik a HMO-k teljes, belső lebontásához szükséges összes génnel, és előnyösen bármely más szénhidrátforráshoz képest használja a HMO-kat. Más MOM bifidobaktériumok, például a B. bifidum és a B. breve törzsek növekedési képességeket mutatnak csak a HMO-k egy részével. A B. infantis tehát versenyelőnnyel rendelkezik, ha az anyatej az egész étrendet alkotja.

Az UC Davis-i kollégák és munkatársaik 2008-ban végzett tanulmánya megmutatta, hogy a B. infantis hogyan használja fel gyorsan a HMO-kat: fehérjék megkötésével megragadják a HMO-kat a bél lumenéből, és a transzporterek behatolják őket a citoplazmába, majd monoszacharidokká bontják, majd fermentálják őket. laktátba és a sejtből kiválasztódó rövid láncú zsírsav-acetátba. Ezek a végtermékek alacsonyabb pH-értéket tartanak fenn a bél miliőjében, támogatva ezeknek a vegyületeknek a bélhámba történő transzportját a gazda felhasználására, és nemkívánatos környezetet teremtenek a potenciális kórokozók számára. Az acetát termelése blokkolja a patogén baktériumok által termelt toxikus molekulák behatolását is, fokozva a bélsorompó funkciót és gátolva a gyulladásgátló és apoptotikus reakciókat. Egy in vitro vizsgálat legújabb megállapításai azt mutatták, hogy a különböző bifidobaktériumfajok által termelt acetát és laktát mennyisége attól függ, mennyire fogyasztják el a rendelkezésükre álló szénhidrátokat. Ezért tápláljon szénhidrátfogyasztó mikrobát az előnyben részesített szénhidrátnak, és nagyobb lehetősége van arra, hogy több védő végterméket állítson elő.

Egy másik ok, amiért a B. infantis kiküszöböli az egyéb bifidobaktériumtörzseket a szoptatott csecsemők bélében, az az, hogy a HMO teljes emésztése a baktériumsejtben történik. A B. bifidum viszont külsõleg emészti a HMO-kat. Ez az extracelluláris emésztés egyszerű szénhidrátokat szabadít fel és kereszttáplálkozhat a Bifidobacterium más fajaival, de kereszttáplálkozhat is, és így ökológiai rést nyit más, talán kevésbé előnyös mikrobák számára. A mikrobák közötti kereszttáplálás diverzifikálja a bél mikrobiomját, amelyet felnőtteknél általában előnyösnek tartanak.

De vajon van-e előnye annak, ha a Bifidobacterium monokultúrája csecsemőknél közel van? E kérdés feltevésével a hangsúly az immunfejlődésre fordult.

Tejorientált mikrobióm

Az emberi tej oligoszacharidjai (HMO) összetett szénhidrátok, amelyeket a tej-orientált mikrobiom (MOM) mikrobiális fajai élelmiszer-forrásként használhatnak. A Bifidobacterium infantis sok olyan fehérjét kódol, amely specifikusan megköti és minden típusú HMO-t a sejtjébe szállít, és belsőleg megemészti azokat. Más Bifidobacterium fajok csak néhány HMO-t emésztenek meg, mások pedig külsőleg. A HMO-k emésztése a MOM Bifidobacterium által laktát és rövid láncú zsírsav-acetát termelését eredményezi, amelyek kiválasztódnak a bél lumenjébe. Ezek a molekulák csökkentik a pH-t a bél miliőjében, ami javítja az epitheliumba történő transzportjukat a gazda számára, és nemkívánatos környezetet teremt a potenciális kórokozók, például az E. coli számára.