A csecsemőknek való kitettség és az 1. típusú cukorbetegség kialakulása

Absztrakt

FONTOSSÁG

Az 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM) előfordulása világszerte növekszik, a leggyorsabb növekedés az 5 évnél fiatalabb gyermekek körében.

CÉLKITŰZÉS

A perinatális és csecsemő expozíció, különösen a korai csecsemő étrend és a T1DM kialakulása közötti összefüggések vizsgálata.

TERVEZÉS

A Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) egy longitudinális, megfigyelési vizsgálat.

BEÁLLÍTÁS

Az újszülöttek humán leukocita antigén (HLA) szűrését a coloradói Denveri St. Joseph Kórházban végezték. A T1DM-ben szenvedő személyek első fokú rokonait toborozták a denveri nagyvárosi területről.

RÉSZTVEVŐK

Összesen 1835, a T1DM fokozott genetikai kockázatának kitett gyermek következett születésétől kezdve a csecsemő étrendjének teljes prospektív értékelésével. Ötvenhárom gyermeknél alakult ki T1DM.

EXPOZÍCIÓK

Korai (1–6 perinatális tényező, például születési típus, születési súly, csecsemő növekedés, újszülöttkori sárgaság és anyai életkor összefüggésbe hozható a T1DM-mel és a szigetecske autoimmunitásával (IA), a T1DM preklinikai stádiumával. 7–15

A csecsemő étrendjének kitettsége különösen érdekes volt a T1DM etiológiája iránt. 16,17 a retrospektív vizsgálatok közül 2 jelentés szerint a T1DM-esetek korábban szigorú élelmiszereknek voltak kitéve, mint a kontrollalanyok, 18,19, míg 2 jelentés nem talált összefüggést 20,21-rel, egy jelentés pedig azt mutatta, hogy a T1DM-esetek szilárd élelmiszereknek voltak kitéve később, mint kontrollalanyok. 22 Az IA fejlődését vizsgáló prospektív tanulmányok következetesebbek voltak. Megállapítottuk a gabonafélék korai (0–3 hónapos) és késői (≥ 7 hónapos) bevitelét, összehasonlítva az élet 4–6. 23 Ziegler és mtsai 24 hasonló megnövekedett IA kockázatot találtak a korai (25 esetben a gyökérzöldségek (≤4 hónapos korú) korai bevezetése összefüggésben állt az IA fokozott kockázatával).

Ennek a prospektív tanulmánynak a célja a csecsemő expozíciójának vizsgálata volt, különös tekintettel a csecsemő étrendjére, valamint ezek összefüggésére a T1DM kialakulásával a T1DM fokozott genetikai kockázatú gyermekek születési kohorszában. Bár ezen expozíciók közül sokat korábban megvizsgálták az IA-val való összefüggésben ebben a kohorszban, tudomásunk szerint ez az első alkalom, hogy ezeket a csecsemő-expozíciókat prospektívan vizsgálták a T1DM kockázata szempontjából.

Mód

Tanulmány a népességről

A Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) egy prospektív tanulmány, amely a T1DM kialakulásának megnövekedett genetikai kockázatú, 2 gyermekcsoportot követi nyomon. Az egyik csoport a csecsemőkből áll, akik a coloradói Denverben, a St. Joseph's Kórházban születtek, és a köldökzsinórvér segítségével átvizsgálják a cukorbetegségre hajlamos allélokat az emberi leukocita antigén (HLA) régiójában. 26,27 Az újszülött szűrésének részleteit másutt tették közzé. 28.

A második csoport nem érintett gyermekekből áll, akiknek első fokú rokona (akár anya, akár apa, akár testvére) születése és 8 éves kora között T1DM-et azonosítottak és toboroztak. Csak azok a gyermekek vettek részt ezekben az elemzésekben, amelyeket születésüktől fogva követtek. A születéskor beiratkozott DAISY alanyok a klinikai látogatásokat 9., 15. és 24. hónapban, majd ezt követően évente teljesítették. A Colorado Multiple Institutional Review Board jóváhagyta az összes vizsgálati protokollt. Tájékozott beleegyezést kaptak minden gyermek szülei/törvényes gondviselői. A hozzájárulást 7 éves és annál idősebb gyermekek kapták.

A következő leíró és perinatális változókat vizsgáltuk: HLA genotípus (HLA-DR3/4, DQB1 * 0302 vs egyéb), első fokú rokon T1DM-mel (anya vs apa vagy testvér vs nincs), anyai életkor a gyermek születésekor, anyai oktatás ( > 12 év vs ≤12 év), nem (nő vs férfi), faj/etnikai hovatartozás (nem spanyol fehér vagy más faj/etnikum), születési súly, születési évszak (szeptember – február vs március – augusztus), a szállítás típusa ( császármetszés vs bonyolult hüvelyi szállítás és komplikáció nélküli hüvelyi szállítás), és az anyai dohányzás terhesség alatt (igen vs nem).

Súlymérés

A súlyt kilogrammban mérték a 9., 15. és 24. hónapos tanulmányutak során, majd ezt követően évente ± 0,1 kg pontossággal. A csecsemő növekedési ütemét 0–9 hónapig és 0–24 hónapig számoltuk (9 hónapos testsúly - születési súly)/(9 hónapos klinikai látogatás kora) és (24 hónapos testsúly - születési súly)/(életkor 24 hónapos klinikai látogatás) annak bemutatására, hogy a gyermek milyen gyorsan növekedett (kg/év) az élet első és 2 évében.

Az első magasságmérést addig nem végezték el, amíg a gyermek kooperatívan, körülbelül 2 éves korában nem tudott állni; ezért ezekben az elemzésekben a magasságot nem vették figyelembe.

Csecsemő étrend mérése

Létrehoztunk egy általános életkor-változót minden szilárd étel első expozíciója során, valamint olyan változásokat, amelyek ennek a szilárd élelmiszer-változónak voltak a komponensei, például a gabona (búza/árpa/zab/rizs), a búza/az árpa rizs/zab, gyümölcs (a gyümölcslevet nem beleértve), zöldség és hús. Nem voltak jelentések a rozs bevezetéséről a DAISY gyermekek csecsemő étrendjében. A gyümölcslé nem szerepelt a gyümölcslében, mert a szilárd ételek bevezetése érdekelt bennünket. A tanulmány megfigyelési vizsgálat volt; ezért a résztvevő családoknak nem adtak étkezési tanácsokat.

Az 1. típusú cukorbetegség diagnosztizálása

Az 1-es típusú cukorbetegséget orvos orvos diagnosztizálta, és a polyuria és/vagy a polydipsia tipikus tüneteinek és 200 mg/dl vagy annál nagyobb véletlenszerű glükózszintnek vagy orális glükóztolerancia tesztnek nevezte éhomi plazma glükózszint mellett, amely 126 mg/dl vagy annál nagyobb volt. vagy 2 órás glükóz 200 mg/dl vagy annál nagyobb.

Elemzés Népesség

A DAISY által követett 2547 gyermek közül 1886-nak (74,0%) volt 1,35 éves kora előtt klinikai látogatása, és ezek közül 1835 gyermeknek (97,3%) teljes körűen prospektív módon gyűjtött szilárd étel expozíciós adatai voltak. Elemzési populációnkba ez az 1835 gyermek került, akik közül 53-nál alakult ki T1DM a követés során, amint az az 1. ábrán látható .

Folyamatábra, amely bemutatja a Diabetes Autoimmunity Study elemzési kohorszának kialakulását a fiatal (DAISY) populációban. A T1DM az 1-es típusú cukorbetegséget jelzi.

Statisztikai analízis

Asztal 1

A DAISY születési kohorsz demográfiai és perinatális jellemzői T1DM állapot szerint

Sz. (%) HR (95% CI) P értékFejlesztett T1DM (n = 53) Nem fejlődött ki a T1DM (n = 1782)

Demográfiai tényezők
HLA-DR3/4, DQB1 * 0302	30. (56.6)	421 (23,6)	3,69 (2,12–6,40)	12 év	37 (69.8)	1294 (75,9)	0,60 (0,33–1,09)	.09
Női	26. (49.1)	867 (48,7)	1,02 (0,58–1,80)	.94. o
Faj/etnikum, nem spanyol fehér	45 (84,9)	1241 (69.8)	1,80 (0,78–4,15)	.17.
Perinatális tényezők
Születési súly, átlag (SD), kg a	3,3 (0,6)	3,3 (0,6)	0,90 (0,53–1,55)	.70
9 hónapos súlynövekedési sebesség, átlag (SD), kg/év a	7,0 (1,4)	7,0 (1,3)	1,02 (0,84–1,24)	.86
2 éves y növekedési sebesség, átlag (SD), kg/év a	4,4 (0,7)	4,4 (0,7)	0,97 (0,62–1,52)	.89
Születési évszak, szeptember – február a	20. (37.7)	838 (47,0)	0,71 (0,40–1,24)	.22.
Szállítási típus b
Nem komplikált hüvelyi szülés	32 (60.4)	1133 (66,5)	1.0 [Referencia]
Bonyolult hüvelyi szállítás	12. (22.6)	192 (11.3)	1,93 (1,03–3,61)	.04
Császármetszés	9. (17.0)	380 (22,3)	0,83 (0,37–1,89)	.66
Anyai cigarettafüstnek való kitettség a méhben a	5. (9.4)	178 (10.5)	1,19 (0,46–3,06)	.72

Rövidítések: DAISY, Diabetes Autoimmunity Study in the Young; HLA, humán leukocita antigén; HR, veszélyességi arány; T1DM, 1-es típusú diabetes mellitus.

A búza/árpa bevezetésekor még szoptatott gyermekeknél a T1DM kockázata szignifikánsan alacsonyabb volt, mint azoknál a gyermekeknél, akik nem szoptattak a búza/árpa bevezetésekor, a HLA-hoz igazodva, a T1DM-vel első osztályú rokon, az anyai oktatás és a szülés típus (2. táblázat). A több anyatejes hónap kismértékben csökkentette a T1DM kockázatát. A tehéntej első expozíciójának részleges és kizárólagos szoptatásának időtartama és kora nem jósolta meg a T1DM-et.

Mivel a DAISY gyermekeknél a rizs/zab a legelterjedtebb első szilárd étel (2. ábra), fontos volt megérteni a demográfiai és diétás különbségeket az anyák között, akik 6 hónapos életkor után várták a rizs/zab bevezetését az anyákhoz képest aki korábban bevezette (4. táblázat). Azok az anyák, akik későn (≥6 hónap) vezették be a rizst/zabot, nagyobb valószínűséggel voltak idősebbek, képzettebbek és T1DM-esek, mint azok, akik korábban bevezették a rizst/zabot. Azok az anyák, akik későn (≥6 hónap) vezették be a rizst/zabot, nagyobb valószínűséggel szoptattak (részben és kizárólag) hosszabb ideig, és minden más szilárd ételt később hoztak be, mint azok, akik korábban bevitték a rizst/zabot.

Mint látható, a szilárd ételeket bevihetjük külön-külön vagy más szilárd ételekkel kombinálva.

4. táblázat

A rizs/zab időzítésének jellemzői Bevezetés

Rövidítések: HLA, humán leukocita antigén; T1DM, 1-es típusú diabetes mellitus.

Vita

A DAISY-nak már elegendő számú T1DM-es esete van a T1DM kialakulásának kockázati tényezőinek vizsgálatához. Az itt közölt eredmények összhangban vannak korábbi jelentésünkkel, amelyben 4–6 hónapos időszakot találtunk a gabonafélék bevezetésére, amelyen kívül megnőtt az IA kialakulásának kockázata. 23 Jelenlegi adataink azt sugallják, hogy a T1DM kockázata korán megnövekedett (23 Tekintettel az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia 4 és 6 hónapos kor közötti szilárd ételek bevezetésére vonatkozó ajánlására, a 4 hónapos születésnapon vagy azt követően, valamint a -hónapos születésnap mint a jelenlegi elemzés referenciacsoportja, amely pontosabban tükrözi az anyák és a gyermekorvosok értelmezésének módját. Ezenfelül, a jelen tanulmányban, ahelyett, hogy az élet hónapjaira hivatkoznánk a kategóriákra, ezekre utalunk a hónapok életkorát tekintve, mely szerintünk az anyák általában beszámolnak gyermekük életkoráról, amikor olyan mérföldköveket írnak le, mint az új ételek bevezetése, az első ülés és az első mászás.

Különösen érdekes a rizs/zab késői (≥6 hónapos) bevezetése és a T1DM kialakulása közötti kapcsolat. A rizs/zab a DAISY gyermekeknél a legelterjedtebb első szilárd étel, tükrözve az Egyesült Államok gyakorlatát. Noha sok különbség volt a gabonaféléknek kitett gyermekek között 6 hónap elteltével, a korábbiakhoz képest, a T1DM kockázatának növekedése továbbra is fennmaradt ezeknek a változóknak a kiigazítása után. Lehetséges, hogy a rizs/zab késői (≥6 hónapos) bevezetése a változók/viselkedés nem mérhető halmazát jelenti, ami növeli a T1DM kockázatát.

Eredményeink összhangban vannak az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia ajánlásával szilárd ételek bevezetése 4 és 6 hónapos kor között 31; bár nemrégiben az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia szoptatással foglalkozó részlege megerősítette az exkluzív szoptatás ajánlását körülbelül 6 hónapig. 32 Ezek a látszólag ellentmondó ajánlások megzavarhatják a legjobb gyakorlatot. A rizs/zab késői bevezetésével megjósolt T1DM-érzékenységi elemzésünk többnyire a rizs/zab későbbi bevezetése miatt hat hónapnál hosszabb időre enged következtetni, hogy van némi mozgástér a gabonafélék bevezetésének ütemezésében, olyan nők számára, akik kizárólag szoptatást választanak gyermeküknek 6 hónapig nem kell aggódnia, növeli gyermeke T1DM kockázatát azzal, hogy erre az időre vár a gabonafélék bevezetésére.

A szilárd élelmiszerek korai expozíciója által előre jelzett kockázat olyan mechanizmusra utalhat, amely magában foglalja a fogékony egyének éretlen bélimmunrendszerében a szilárd ételantigénekre adott abnormális immunválaszt. Mivel a megnövekedett kockázat nem korlátozódik egy adott ételre, lehetséges, hogy sok szilárd anyag, beleértve a gabonaféléket és a gyümölcsöket is, tartalmaz egy közös komponenst, amely éretlen választ vált ki. A szilárd élelmiszerek késői expozíciója által megjósolt megnövekedett kockázat összefüggésben lehet az idősebb gyermekek kezdeti expozíciójánál adott nagyobb mennyiségekkel. 23,29,33 Továbbá, ha a szilárd ételeket túl későn vezetik be, amikor az anyatej önmagában már nem felel meg a csecsemő energia- és tápanyagigényének, tápanyaghiány léphet fel, 34 ami szerepet játszhat a T1DM kockázatának növelésében. Ezenkívül a szilárd élelmiszerek késői expozíciója által megjósolt megnövekedett kockázat összefüggésben lehet a szoptatás abbahagyásával a szilárd élelmiszerek bevezetése előtt, ami az anyatej védőhatásainak elvesztését eredményezheti idegen élelmiszer-antigének bevezetésekor.

Úgy gondolják, hogy a szoptatás csökkenti a T1DM kockázatát azáltal, hogy szekréciós immunglobulin A antitestekkel védekezik a fertőzések ellen, és fokozza a csecsemő immunválaszát a fokozott β-sejtek proliferációja révén, 35 valamint késlelteti az idegen tej antigének kitettségét. Tudomásunk szerint azonban a genetikailag veszélyeztetett gyermekeknél végzett prospektív vizsgálatok nem találtak összefüggést 23–25 között a szoptatás időtartama vagy a tehéntejnek való kitettség időzítése és az IA kialakulása között. Elemzéseink során a legerősebben társult szoptatási változó a búzával/árpával történő szoptatás volt, ami arra utal, hogy az anyatej védelmet nyújt az éretlen bélben lévő új antigénekkel szembeni abnormális immunválasz ellen. Korábban az IA kockázat jelentős csökkenését tapasztaltuk, ha gabonaféléket vezettek be, miközben a gyermek még szoptatott, függetlenül a gabonafélék első expozíciójának életkorától. 23 Hasonlóképpen, Ivarsson és munkatársai 29 csökkent lisztérzékenységi kockázatról számoltak be olyan gyermekeknél, akiket glutén bevezetésekor szoptattak.

Megállapításunk, amely a T1DM megnövekedett kockázatára utal, amelyet a bonyolult hüvelyi szállítás, de a császármetszés nem jelez, hasonlóak ahhoz, mint amit korábban az IA kimenetelével tapasztaltunk. Egy nemrégiben készült jelentés, amely azt sugallta, hogy a császármetszés gyorsabb előrehaladást jelezhet a T1DM-ben az IA megjelenése után, nem tett különbséget a bonyolult és a komplikáció nélküli hüvelyi szülés között. 36 Talán a magzati immunrendszert érintő bonyolult hüvelyi szülés stressz vagy más ismeretlen tényező, amely bonyolítja a születést, vagy a császármetszés elmaradásának eldöntéséhez vezet, összefüggésben lehet a T1DM kockázatával.

Ebben a prospektív vizsgálatban a T1DM kialakulásának kockázati tényezőként vizsgáltuk a csecsemő expozíciót fokozott genetikai kockázatú gyermekeknél. Míg a csecsemőtáplálkozás és a T1DM kutatás nagy része az egyetlen antigén (azaz a tej vagy a glutén) bevezetésének időzítésére összpontosult, adataink szerint több étel/antigén játszik szerepet, és hogy összetett kapcsolat van a csecsemőtáplálék-expozíció időzítése és típusa, valamint a T1DM kockázat. Összefoglalva, úgy tűnik, hogy van egy biztonságos ablak a szilárd ételek bevezetésére 4-5 hónapos kor között; szilárd ételeket kell bevezetni, miközben folytatják a szoptatást, hogy minimalizálják a genetikailag fogékony gyermekek T1DM kockázatát. Ezeket a megállapításokat nagyobb kohorszban kell megismételni a megerősítés érdekében.

Köszönetnyilvánítás

Finanszírozás/támogatás: Ezt a kutatást az Országos Egészségügyi Intézet támogatta az R01-DK49654 és az R01-DK32493 támogatásokkal, valamint a Diabetes Endokrin Kutatóközpont Klinikai Vizsgálati és Bioinformatikai alaptámogatásával, P30 DK 57516.