Csecsemőtáplálás a szigeti autoimmunitás és az 1. típusú cukorbetegség kapcsán genetikailag fogékony gyermekeknél: A MIDIA-tanulmány

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS Célul tűztük ki, hogy tanulmányozzuk a szoptatás időtartamának és életkorának összefüggését a szilárd ételek bevezetésekor, a szigeti autoimmunitás és az 1-es típusú cukorbetegség kockázatával genetikailag fogékony gyermekeknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Az újszülötteket a norvég népességből vették fel 2001–2007 során. Közel 50 000 újszülött genetikai szűrése után 908, magas kockázatú HLA genotípusú gyermeket követtek vérmintákkal és kérdőívekkel 3, 6, 9 és 12 hónapos korban, majd évente. Teljes csecsemőtáplálási adatok 726 gyermek esetében álltak rendelkezésre.

EREDMÉNYEK Bármely 12 hónapos vagy annál hosszabb szoptatás az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatának csökkenését jelezte előrejelzéssel összehasonlítva a kevesebb, mint 12 hónapos szoptatással az első típusú rokon 1-es típusú cukorbetegséggel, D-vitamin-kiegészítéssel, anyai szüléssel történő kiigazítás előtt és után. iskolai végzettség, nem és szülés típusa (kockázati arány 0,37 [95% CI 0,15–0,93]). A 12 hónapos vagy annál hosszabb szoptatás nem volt összefüggésben a szigetek autoimmunitásával, de a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegségig való progresszió kisebb kockázatát jósolta (kockázati arány 0,35 [95% CI 0,13–0,94]). A teljes szoptatás időtartama nem volt szignifikánsan összefüggésben a szigeti autoimmunitás vagy az 1-es típusú cukorbetegség kockázatával, sem a szilárd ételek bevezetésének, sem a szoptatás életkorának, amikor bármilyen szilárd ételt bevezettek.

KÖVETKEZTETÉSEK Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a 12 hónapos vagy annál hosszabb szoptatás a genetikailag hajlamos gyermekek körében a szigeti autoimmunitás és az 1-es típusú cukorbetegség közötti progresszió alacsonyabb kockázatát jelzi előre.

Bevezetés

Az 1-es típusú cukorbetegség az egyik leggyakoribb gyermekkori krónikus betegség, és a hasnyálmirigy inzulintermelő β-sejtjeinek autoimmun pusztulásából ered, változó hosszúságú szubklinikai periódus után, ahol a β-sejt antigének elleni autoantitestek vannak jelen (1). A legújabb tanulmányok Svédországból, Finnországból és Norvégiából azt mutatják, hogy az incidencia az elmúlt években megszűnt növekedni (2–4). Ennek ellenére az 1-es típusú cukorbetegség előfordulása megváltozott az elmúlt két-három évtizedben (5). Mivel a genetikai háttér stabil, az incidencia változása arra utal, hogy a környezeti tényezők szerepet játszanak az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában. A csecsemőtáplálás hozzájárulhat a szigetek autoimmunitásának és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásához, de ezt kevés prospektív tanulmány vizsgálta emberen (6). Javasolták a szoptatás lehetséges védő mechanizmusait, mint például a csökkent bélpermeabilitást, a korai enterovírusfertőzések csökkent gyakoriságát és az étrendi antigéneknek való kitettség elhalasztását (6).

Az 1996-ig publikált tanulmányok metaanalízise azt mutatta, hogy az 1-es típusú cukorbetegség kockázata alacsonyabb volt a szoptatott gyermekek körében, mint azoknál a gyermekeknél, akik 6 hónapos kor előtt kaptak anyatej-helyettesítő tápszert, de az összes tanulmány retrospektív volt, és így hajlamos volt visszahívni elfogultság (7). Egy nemrégiben készült metaanalízis összefüggést sugallt az élet korai heteiben történő szoptatás és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának alacsonyabb kockázata között, de kevés bizonyítékot szolgáltatott a hosszabb ideig tartó szoptatással való összefüggésre, és szinte az összes tanulmány visszatekintő (8).

A szoptatás időtartama, valamint az 1-es típusú cukorbetegség és a szigetek autoimmunitásának összefüggését vizsgáló vizsgálatok eredményei nem következetesek (9–12). A legtöbb tanulmány retrospektív, és így hajlamos felidézni az elfogultságot. A leendő tanulmányok minimalizálhatják a visszahívási és szelekciós torzítás kockázatát, és előnyösen tartalmazhatják a preklinikai szigetek autoantitestjeinek mértékét is.

A tanulmány célja a szoptatás időtartamának és életkorának összefüggésének vizsgálata volt a szilárd ételek bevezetésekor a szigeti autoimmunitás és az 1-es típusú cukorbetegség kockázatával genetikailag fogékony gyermekeknél.

Kutatási tervezés és módszerek

Tantárgyak és tervezés

A MIDIA (norvég rövidítés: „Az 1-es típusú cukorbetegség környezeti tényezői”) tanulmány 2001-2007-ben toborzott újszülötteket a norvég lakosság köréből. Közel 50 000 újszülött genetikai szűrése után 908, magas kockázatú HLA genotípusú gyermeket (DRB1 * 0401-DQA1 * 03-DQB1 * 0302/DRB1 * 03-DQA1 * 05-DQB1 * 02) követtek vérmintákkal életkorban 3, 6, 9 és 12 hónap, majd évente (1. ábra). A kérdőíveket ugyanabban az időpontban kezelték (13).

A folyamatábra a MIDIA résztvevőket mutatja be a kohorsz elemzésben. * 911 alanyból 3 később visszavonta és kérte adataik törlését.

A szoptatás és a csecsemő étrend értékelése

A csecsemőtáplálékra vonatkozó információkat a 3, 6, 9 és 12 hónapos korban beadott kérdőívek három fő kérdéséből származtatták: 1) milyen típusú tejet fogyasztott a gyermek meghatározott életkorban, 2 hetes időközönként közölték a 3 éves korban beadott kérdőívben hónapos korban és 2 hónapos időközönként a többi kérdőívben (az alternatívák az anyatej, az anyatej-helyettesítő tápszerek különböző típusai és az egyéb tej voltak; 2) az elfogyasztott tej gyakorisága; és 3) adtak-e rendszeresen szilárd vagy félszilárd ételeket a gyermeknek. A tej és a szilárd élelmiszerek bevitelét nem számszerűsítették. A szülőket arra kérték, hogy a kérdőívek kitöltése érdekében nyilvántartást vezessenek a szoptatásról és az egyéb táplálékfelvételről.

Az Egészségügyi Világszervezet definícióit (14,15) használták a szoptatás „teljes szoptatás” és „bármilyen szoptatás” kategóriába sorolására. A „teljes szoptatás” kategóriába azok a gyermekek tartoznak, akik napi vagy hetente anyatejet, vizet, vízalapú italokat vagy gyümölcsleveket kaptak, nem pedig szilárd vagy félig szilárd ételeket. A „bármilyen szoptatás” kategóriába azok a csecsemők tartoznak, akik anyatejet kaptak, tekintet nélkül az egyéb italok és kiegészítő ételek bevezetésére.

A D-vitamin-kiegészítéssel kapcsolatos információkat az összes életkorban használt kérdőívek egyik fő kérdéséből származtatták. Az alternatívák között öt D-vitamint tartalmazó kiegészítés szerepelt, egy nyitott szöveges mező mellett, ahol a résztvevők jelenthették az alternatívaként nem szereplő kiegészítők bevitelét. A kiegészítést gyakoriságként jelentették (hetente egyszer). Kiszámítottuk a D-vitamin-kiegészítés 3 és 12 hónapos kor közötti átlagos gyakoriságát, és három kategóriába soroltuk: 2 hét. A szoptatás időtartamát a táblázat megtekintése kategóriába sorolták:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A MIDIA kohorsz jellemzői, a szigeti autoimmunitás és az 1-es típusú cukorbetegség kockázata

Eredménymérések

A vérmintákat az Oslo Egyetemi Kórház Hormonlaboratóriumában vizsgálták a cukorbetegséggel összefüggő inzulin (IAA), GADA és a fehérjetirozin-kináz-fehérje IA-2 (IA-2A) elleni antitestek ellen, a részletesen leírtak szerint (13). ). A szigetecske autoimmunitását úgy határoztuk meg, hogy két vagy több egymást követő mintában két vagy három autoantitestnél egy autoantitest magas titerje vagy két vagy három autoantitest határértéke felett. A Diabetes Antitest Standardizációs Program/Islet Autoantitest Standardizációs Program 2005–2012-es vizsgálataink betegségspecifitása 93 és 100% között változott a GADA, 94 és 100% az IA2A, valamint 94 és 99% között az IAA között, míg a betegség érzékenysége 50 és 50 között volt. és 80% a GADA esetében, 58 és 70% az IA2A esetében, valamint 4 és 18% az IAA esetében. A norvég gyermekkori cukorbetegség-nyilvántartás adatai 217 gyermek mintáival becsült 100% -os specifitást és 32% -os érzékenységet mutatnak az IAA esetében (Peter A. Torjesen, személyes kommunikáció). Eredményként az 1-es típusú cukorbetegség klinikai diagnózisát is felhasználták.

Adatelemzés

A statisztikai elemzéseket az IBM SPSS Statistics 20.0 szoftverrel (IBM Corp., Armonk, NY) és a STATA 13 szoftverrel végeztük. Cox regressziós analízist alkalmaztunk a kockázati arányok 95% -os CI-vel történő megbecsülésére a referencia kategóriákkal összehasonlítva. Becsültük a szigeti autoimmunitás vagy az 1-es típusú cukorbetegség valószínűségét a szoptatás időtartama alapján is 1-túlélésként, Kaplan-Meier módszerrel.

A nyomon követési időt a születéstől az utolsó autoantitest-negatív és az első antitest-pozitív minta között számoltuk a szigeti autoimmunitás esetén és a legújabb vérvétel időpontjáig azoknál, akiknél nem alakult ki a szigeti autoimmunitás. Az 1-es típusú cukorbetegség mint végpont elemzéséhez az utánkövetési időt beszámították az 1-es típusú cukorbetegek diagnosztizálásának idejéig és a legutóbbi vérminta idejéig azoknál, akiknél nem alakult ki 1-es típusú cukorbetegség.

Teljes szoptatás és bármilyen szoptatás a MIDIA csecsemők első életévében (n = 726).

A szoptatás időtartama nem különbözött szignifikánsan azok között, akiknél 1-es típusú cukorbetegség alakult ki, és azoknál, akiknél nem (Mann-Whitney-teszt, P = 0,44). Ugyanakkor az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának alacsonyabb kockázatát jósolták bármely 12 hónapos vagy annál hosszabb szoptatással, szemben a kevesebb mint 12 hónapos szoptatással, az első típusú rokonnak az 1-es típusú cukorbetegséghez való alkalmazkodása előtti és utáni beállítás előtt, D-vitamin pótlás, anyai végzettség, nem és szülés típusa (2. táblázat és 3A. ábra). A szigeti autoimmunitás kockázatát 12 hónapos vagy annál hosszabb szoptatással nem lehetett megjósolni (2. táblázat és 3B. Ábra).

A MIDIA kohorsz csecsemő étrendi expozíciójának jellemzői, valamint a szigetek autoimmunitásának és az 1-es típusú cukorbetegségnek a kockázata

Az 1-es típusú cukorbetegség (A) és a szigeti autoimmunitás (B) kockázata a szoptatás időtartama szerint a MIDIA vizsgálatban. Az életkor szerinti végpont kockázatát (valószínűségét) 1 túlélésnek becsültük, Kaplan-Meier módszerrel.

Ennek további vizsgálatához elemeztük a szoptatás időtartama és a szigeti autoimmunitás (n = 56) és az 1-es típusú cukorbetegség közötti progresszió közötti kapcsolatot. Ebben az elemzésben a követési időt az utolsó autoantitest-negatív és az első antitest-pozitív minta közötti középponttól az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedők diagnosztizálásáig és a legutóbbi vérmintáig számoltuk. nem alakult ki 1-es típusú cukorbetegség. Megállapítottuk, hogy a 12 hónapos vagy annál hosszabb szoptatás alacsonyabb kockázatot jósolt az 1-es típusú cukorbetegség előrehaladására (kockázati arány 0,35 [95% CI 0,13–0,94]). A teljes szoptatás időtartama nem volt összefüggésben a szigeti autoimmunitás vagy az 1-es típusú cukorbetegség kockázatával (2. táblázat).

Nem voltak összefüggések a szilárd élelmiszerek korai vagy késői bevezetése és a szigeti autoimmunitás vagy az 1-es típusú cukorbetegség kialakulása között (2. táblázat és 2. kiegészítő táblázat). A legelterjedtebb (szilárd) elválasztási étel, amelyet először vezettek be, a kukorica/rizs gabona volt. A szilárd ételek bevitele idején nem volt összefüggés a szoptatással vagy sem, valamint a szigetek autoimmunitásának vagy az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának (3. kiegészítő táblázat).

Végül elvégeztünk érzékenységi elemzéseket, amelyekbe már nem kerültek be azok, akiknek csak egy autoantitestje van. Ebben az elemzésben 45 gyermek vett részt, és az eredmények lényegében változatlanok voltak (az adatokat nem közöltük).

Következtetések

A legfontosabb megállapításunk az volt, hogy a 12 hónapos vagy annál hosszabb szoptatás alacsonyabb kockázatot jelzett az 1-es típusú cukorbetegség kockázatának és a szigeti autoimmunitás 1-es típusú cukorbetegségre való áttérésének alacsonyabb kockázatát.

Korábbi népességalapú vizsgálatok kevés bizonyítékot mutatnak a teljes szoptatás vagy a hosszabb ideig tartó szoptatás és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulása közötti összefüggésre (8). A Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) nem talált összefüggést az 1-es típusú cukorbetegséggel kizárólagos szoptatási időtartamra vagy bármilyen szoptatási időtartamra, amikor más étrendi expozíciókat nem vettek figyelembe (12). A DAISY-ba 1835 coloradói gyermek vett részt magas vagy közepes HLA genotípussal vagy első fokú rokonokkal, akik 1-es típusú cukorbetegségben szenvedtek, ebből 53-ban 1-es típusú cukorbetegség alakult ki. Adataink alkalmasabbak lehetnek a szoptatás időtartamának az 1-es típusú cukorbetegségre gyakorolt hatásának kimutatására, tekintettel arra, hogy 12 hónapos korban viszonylag magas a 46,1% -os prevalencia. A szoptatott gyermekek magas előfordulása ebben a tanulmányban hasonló a 2006-ban született gyermekek norvég táplálkozási felmérésében (17–19) és a norvég anya- és gyermekkohort-tanulmányban (20) leírtakhoz.

A szigeti autoimmunitás kialakulásának kockázatát a teljes szoptatás vagy a szoptatás időtartama nem jósolta meg. Ez összhangban áll más hasonló prospektív vizsgálatok eredményeivel, köztük a Diabetes Prediction and Prevention (DIPP), több mint 3000 magas és közepes kockázatú HLA genotípusú finn gyermekkel, akik közül ∼100-nál alakult ki a szigetecske autoimmunitása, és a német BABYDIAB-val, 160 típusú 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő anya vagy apuka 1460 utódja, közülük 81-nél alakult ki szigeti autoimmunitás (9,10). Egy svédországi prospektív tanulmány szerint, amely pozitív összefüggést jelentett a rövid és a teljes szoptatás időtartama és a szigetek autoimmunitása között, hiányzott az autoantitestek ismételt mérése, és a határértékeket a kohorsz 95. percentilisére állították, amely valószínűleg sok hamis pozitív eredményt tartalmazott ( 11.) A genetikailag veszélyeztetett, genetikailag veszélyeztetett (TRIGR), randomizált, kontrollált vizsgálat, az IDDM csökkentése céljából végzett vizsgálatból származó adatok azt sugallják, hogy az erősen hidrolizált tápanyagtól való elválasztás a szokásos tehéntej-tápszerhez képest nem jár együtt az autoimmunitás kialakulásának csökkent kockázatával ( 21). A TRIGR vizsgálatba történő beavatkozás nem foglalkozik közvetlenül a szoptatás vagy más ételek bevitelének hatásával.

Javasolták a szoptatás védőhatását szilárd ételek bevezetése közben, és a DAISY tanulmányai arról számoltak be, hogy védőhatásról van szó a szoptatás 1-es típusú cukorbetegségében, miközben bevezették a búzát/árpát (12), és csökkentették a szigeti autoimmunitás kockázatát, ha gabona bevezették, miközben a szoptatást fenntartották (23). Nem találtunk összefüggést a szoptatás és a szoptatás között a szilárd ételek bevezetése és a szigeti autoimmunitás vagy az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásakor. Lehet, hogy a szilárd élelmiszerek korai vagy késői bevezetése esetén az 1-es típusú cukorbetegségre vagy a szigetek autoimmunitására gyakorolt potenciális negatív hatást elfedheti a magas szoptatás a születéstől a 12 hónapos korig, és ezáltal a gyermekek alacsony aránya szilárd ételek bevezetésekor szoptat.

A vizsgálat fő erősségei a prospektív tervezés, a kitöltési idő közelébe kitöltött kérdőívek és a szigeti autoantitestek gyakori értékelése. Vizsgáltunk egy magas kockázatú csoportot, és az eredményeket nem lehet feltétlenül általánosítani, de a csoport a népességben az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedők nagy részét teszi ki.

A vizsgálat korlátja az a korlátozott számú gyermek, akiknél 1-es típusú cukorbetegség alakult ki. Habár biológiailag elfogadható hipotéziseket tanulmányoztunk, nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy statisztikailag szignifikáns összefüggésünk véletlenszerű találat volt. Az olyan változók kiigazítása, amelyekről korábban úgy gondolták, hogy befolyásolják a szigetecskék autoimmunitását vagy az 1-es típusú cukorbetegséget, nem befolyásolta eredményeinket. A tanulmány megfigyelési jellegű, ami azt jelenti, hogy nem zárhatjuk ki a nem mérhető összetévesztést eredményekünk magyarázataként. Bár csak egy randomizált vizsgálati terv kiküszöbölheti a zavaró tényezőket, etikai okokból nehéz elképzelni a szoptatás időtartamának randomizált, kontrollált vizsgálatát. A témával kapcsolatos randomizált vizsgálatok folyamatos hiányában tanulmányunk kiegészíti a prospektív kohorsz vizsgálatok egy kis készletét, amelyek alapját képezhetik az ajánlásoknak. Összegzésképpen elmondható, hogy a 12 hónapos vagy annál hosszabb szoptatás alacsonyabb kockázatot jelzett előre a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegség felé történő progresszióhoz genetikailag fogékony gyermekeknél.

Cikk információk

Köszönetnyilvánítás. A szerzők köszönetet mondanak az állami egészségügyi ápolóknak a MIDIA tanulmányba történő felvételéért és a magas kockázatú gyermekek nyomon követéséért tett erőfeszítéseikért. Különösen a szerzők köszönetet mondanak minden szülőnek a gyermekük 1-es típusú cukorbetegségének kezelésében tett erőfeszítéseikért, gyermekeik vérmintáért és a kérdőívek kitöltéséért.

Finanszírozás. Ezt a projektet a norvég ExtraFoundation for Health and Rehabilitation pénzügyileg támogatta az EXTRA alapon keresztül 2010/2/0012.

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.