A méh étrendi kitettségei és a szigetek autoimmunitásának kockázata gyermekeknél

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS—A vizsgálat célja annak megvizsgálása volt, hogy az anya által a D-vitamin, az ω-3 zsírsavak és az ω-6 zsírsavak terhesség alatti táplálékkal történő bevitele összefügg-e a szigetek autoimmunitásának (IA) megjelenésével az utódokban.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK—A Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) születéskor és utána következő gyermekeket toboroz, akiknél a HLA-DR genotípus vagy a családi kórtörténet alapján az 1-es típusú cukorbetegség meghatározza az 1-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatát. Összesen 233 újonnan felvett DAISY-alanyat kértek fel a Willett étkezési gyakorisági kérdőív segítségével, hogy emlékezzenek vissza a terhesség harmadik trimeszterében elfogyasztott élelmiszer- és táplálék-kiegészítőkre. A gyermekeket átlagosan 4 évig (0,8–7,3 év közötti tartományban) követték az inzulin, a GAD65 és az IA-2 autoantitestek megjelenése szempontjából. Tizenhat gyermeknél fejlődött ki legalább egy autoantitest ebben az időszakban. Az IA kialakulásához nem igazított és kiigazított veszélyességi arányokat (HR) becsültük a túlélési elemzéssel, Weibull-eloszlással.

EREDMÉNYEK- Az anyai D-vitamin táplálékkal történő bevitele szignifikánsan összefüggésben állt az utódok IA megjelenésének csökkent kockázatával, függetlenül a HLA genotípustól, az 1-es típusú cukorbetegség kórelőzményétől, a terhességi diabetes mellitus jelenlététől és az etnikai hovatartozástól (korrigált HR = 0,37; 95% CI 0,17–0,78). A D-vitamin táplálékkiegészítők, az ω-3 zsírsavak és a ω-6 zsírsavak terhesség alatt történő bevitele nem volt összefüggésben az IA megjelenésével utódokban.

KÖVETKEZTETÉSEK- Megállapításaink arra utalnak, hogy az anyai D-vitamin bevitele az étkezés során terhesség alatt védő hatással lehet az IA megjelenésére az utódokban.

DAISY, Diabetes Autoimmunity Study in the Young
DHA, dokozahexaénsav
EPA, eikozapentaénsav
FFQ, élelmiszer-gyakorisági kérdőív
GDM, terhességi diabetes mellitus
IA, szigetecske autoimmunitás
IAA, inzulin autoantitest

Az 1-es típusú cukorbetegség egy T-sejt-közvetített autoimmun betegség, amelyet a hasnyálmirigy inzulintermelő β-sejtjeinek pusztulása jellemez. Az 1-es típusú cukorbetegség okai ismeretlenek, mégis alacsony egyeztetési arány a monozigóta ikrek között (1), 10% -os progressziós arány a genetikailag fogékonyak körében (2), migrációs vizsgálatok (3) és az egyre növekvő világméretű incidencia (4) arra utalnak, hogy tényezők kölcsönhatásba lépnek a környezeti tényezőkkel az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában. Ezeket a környezeti tényezőket nem határozták meg egyértelműen.

Az 1-es típusú cukorbetegséget megelőzi egy preklinikai szakasz, amelyet szigeti autoimmunitásnak (IA) neveznek, amely a β-sejtek pusztulásának kezdetét jelzi a szigeti autoantigének elleni autoantitestek jelenlétével. Az IA tipikusan 2 éves korig, és néha már 3 hónapos korban megjelenik az 1-es típusú diabéteszes első fokú rokonoknál (5–7). Az autoantitestek hónapokig vagy évekig perzisztensek lehetnek, gyakran megjósolják a klinikai diagnózist, vagy átmenetiek is lehetnek. Az átmeneti autoantitest-pozitivitás nem társult genetikai kockázati faktorokkal (7,8), ami arra utal, hogy környezeti tényezők is szerepet játszhatnak a perzisztens β-sejtek pusztulásának elnyomásában.

A proinflammatorikus citokinek fokozott expressziója összefüggésbe hozható az IA megjelenésével és perzisztenciájával (9). Kimutatták, hogy a D-vitamin és az ω-3 zsírsavak, az eikozapentaénsav (EPA) és a dokozahexaénsav (DHA) módosítják az immunválaszt azáltal, hogy elnyomják a gyulladáscsökkentő citokineket és elősegítik a gyulladáscsökkentő citokineket (10–13). Kimutatták, hogy az ω-6 zsírsavak, pontosabban az arachidonsav, elősegítik a proinflammatorikus citokin prosztaglandin E2-t, amely fokozhatja az IA progresszióját az 1-es típusú cukorbetegség felé az 1-es típusú cukorbetegség magas genetikai kockázatával küzdő egyéneknél (14). Állatkísérletek (15–18) és epidemiológiai vizsgálatok (19–21) megfigyelték a D-vitamin vagy az ω-3 zsírsavak védőhatását az 1-es típusú cukorbetegség kockázatára.

A méhen belüli expozíció befolyásolhatja a gyermek IA és 1-es típusú cukorbetegség kockázatát. Ennek bizonyítékai a veleszületett rubeola prenatális expozíciójának (22) és a tőkehalmájolaj terhesség alatti bevitelének megfigyelései (21). A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a méhen belüli β-sejtekkel szemben autoimmun reaktivitás lehetséges (23, 24), hangsúlyozva a méhen belüli expozíció tanulmányozásának fontosságát a potenciális 1-es típusú cukorbetegség megelőzési stratégiáinak vizsgálatakor.

A D-vitamin, a ω-3 zsírsav és a ω-6 zsírsav állapota a magzatban és az újszülött gyermekben az anya terhesség alatti bevitelétől függ (25–27). Figyelembe véve az 1-es típusú cukorbetegség incidenciájának gyors növekedését a 0–5 éves gyermekek körében (28) és az IA korai megjelenését, bizonyos táplálkozási tápanyagok anyai bevitele terhesség alatt elegendő méhen belüli expozíciót jelenthet ezeknek a tápanyagoknak, korai védelmet nyújtva vagy elősegítve az IA-t. csecsemőkorban vagy kora gyermekkorban.

Korábbi tanulmányok korlátozottak voltak, mert a betegség megjelenése utáni expozíciót értékelték, ami elfogultsághoz vezethet, és/vagy csak kiegészítő expozíciókat vizsgáltak, szemben az élelmiszereken keresztüli expozícióval, ami téves osztályozást eredményezhet. Ezért megvizsgáltuk, hogy a D-vitamin, az ω-3 zsírsavak és az ω-6 zsírsavak terhesség alatti anyai étrendi és/vagy pótlólagos bevitele összefügg-e az IA megjelenésével a gyermekeknél olyan étrendi beviteli adatok felhasználásával, amelyeket a az eredmény.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Vizsgálati populáció

A beiratkozáskor minden vizsgálati alany szülei tájékozott beleegyezést kaptak, és a Colorado Multiple Institutional Review Board jóváhagyta az összes vizsgálati protokollt. Az alanyokat a Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) segítségével azonosították, amely egy denveri nagyvárosi területről toborzott születési kohorsz, és amely az IA természetét vizsgálja az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának közepes vagy magas kockázattal járó csecsemőknél és gyermekeknél. A DAISY gyerekeket kétféle módon toborozták. Az első a Colorado államban, a denveri St. Joseph Kórházban született összes gyermek szűrővizsgálata volt, a köldökzsinór vérmintáinak tesztelésével a HLA régió cukorbetegség-érzékenységi alléljai szempontjából. A szűrés részletei másutt találhatók (29). A HLA-tipizálás eredményei három kockázati csoportba sorolták az alanyokat, amelyeket az 1. típusú cukorbetegség kialakulásának esélye határoz meg 20 éves korig: magas 1:16; mérsékelt 1:75 (nem spanyol kaukázusiaknál) vagy 1: 230 (spanyoloknál); vagy alacsony 12 év), az anya jövedelme a szüléskor (a HR nagyságának 10% -os változása az érdeklődésre számot tartó étrendi változó esetén. Az összes elemzéshez a SAS V8e statisztikai szoftvercsomagot használták.

EREDMÉNYEK

Az utolsó követés átlagos életkora az érintett és az érintett csoportok esetében 4,3 ± 1,9, illetve 4,0 ± 1,4 év. Az első pozitív IA teszt életkora 2,5 ± 1,7 év volt, és 0,76 és 6,0 év között mozgott. Az egyváltozós elemzés szignifikánsan megnövekedett IA-kockázatot tárt fel a GDM-es anyákkal kapcsolatban (HR 9,64; 95% CI 2,74–33,97) (1. táblázat).

Az anyák táplálékon keresztüli D-vitamin-bevitele az egyedek csökkenő IA-kockázatával társult (HR 0,49; 95% CI 0,26–0,94) (2. táblázat), és a HLA genotípusához való igazodás után az 1-es típusú cukorbetegség családtörténetében, GDM és etnikai hovatartozás (korrigált HR 0,37; 0,17–0,78) (3. táblázat). Ez a HR a terhesség alatti étrendi D-vitamin-bevitel SD-növekedésével járó kockázat 63% -os csökkenését jelenti (D-vitamin SD 155,6 NE). A fennmaradó expozíciós változók egyedileg nem voltak szignifikánsak, és az 1-es típusú diabéteszes elsőfokú rokon, a HLA-DR genotípus és a GDM viszonyához való igazítást követően is változatlanok maradtak (az adatokat nem mutatjuk be). A perzisztens IA/cukorbetegség feltáró elemzése a D-vitamin táplálékon keresztüli védőhatására utal, bár a hatás kisebb mértékű és nem jelentékeny a kevésbé korlátozó IA-modellhez képest (3. táblázat).

KÖVETKEZTETÉSEK

Eredményeink azt sugallják, hogy a terhesség alatti táplálékon keresztüli anyai D-vitamin bevitele védő hatással lehet az IA megjelenésére az utódokban. Míg más vizsgálatok megvizsgálták a kapcsolódó kérdéseket (21), tanulmányunk elsőként vizsgálja a méhen belüli étrendi expozíciókat egy olyan kohorszterv segítségével, amelyben az expozíciót értékelik, majd az eredményt a kohorsz követi. Ez a tervezés mentes a visszahívási torzulásoktól, ez a gyengeség általában a vizsgálati tervekhez kapcsolódik, amelyekben az expozíciót a betegség megjelenése után értékelik. Ezenkívül a DAISY kohortot úgy hozták létre, hogy szelektíven szkrínelték az 1-es típusú cukorbetegség fokozott genetikai kockázatú alanyait. Bár ez egy olyan kohort eredményez, amely nem reprezentatív az általános populáció számára, a kohorsz egyébként mentes az expozíciótól függő szelekciós elfogultságtól. Ezenkívül tanulmányi tervünk az adagolás és a gyakoriság értékelése révén figyelembe vette az expozíció szintjét, a korábbi epidemiológiai jelentésekben nem vették figyelembe azokat a szempontokat (19, 21).

A korábbi epidemiológiai vizsgálatok, amelyek a D-vitamin (19–21) védőhatását figyelték meg, az 1-es típusú cukorbetegséget használták eredményként. Figyelembe véve azonban, hogy az IA a β-sejtek pusztulásának kezdeti jele, hogy gyakran az élet elején megjelenik, és hogy az 1-es típusú cukorbetegség klinikai diagnózisa előtt évekig tarthat, azonosítva az IA megjelenésével járó expozíciókat, függetlenül annak kitartás, lehetőséget kínál az 1-es típusú cukorbetegség megelőzésére a legprimitívebb szakaszában. Eredmény-meghatározásunk átmeneti IA-alanyokat tartalmaz. Míg az átmeneti IA gyengébben jósolja az 1-es típusú cukorbetegség felé történő progressziót a tartós IA-hoz képest, megfigyelésünk szerint az antitestjeiket elvesztő DAISY-alanyok 13% -a később szerezte vissza őket (M.R., J.M.N., publikálatlan adatok). Érdekes módon a születésétől kezdve követett 17 DAISY-alany 11,7% -át (n = 2), akiknél 1-es típusú cukorbetegség alakult ki, ideiglenes IA-val osztályozták valamikor az 1-es típusú cukorbetegség diagnózisa előtt (M. R., J. M. N., nem publikált adatok). Azon alanyok száma, akiknél legalább egy autoantitest kifejlődött, viszonylag kicsi volt, és a KI-k jelentős eredmények eléréséhez ezen eredmény alapján szélesek voltak, ami azt jelenti, hogy további vizsgálatokra van szükség ennek az összefüggésnek a igazolásához.

Mivel a magas kockázatú genetikai tényezők és a szigeti autoantitestek többszörös megjelenése jelentősen befolyásolja az 1-es típusú cukorbetegség felé történő előrehaladást (8), kitartó IA-val definiált eredményt tártunk fel (azaz egy autoantitest esetében két egymást követő alkalommal pozitív és még mindig pozitív vagy 1-es típusú cukorbetegség az utolsó látogatáskor). Az eredmény korlátozása azonban már amúgy is kicsi érintett csoportunkat> 30% -kal csökkentette. Az élelmiszeren keresztüli D-vitaminnal való védekezés tendenciája továbbra is fennmaradt, de statisztikai szignifikanciát nem figyeltek meg sem ezzel, sem más expozícióval. Ez valószínűleg a kitartó IA alanyok kis számának köszönhető, ami gyenge képességet eredményez az érintett és az érintett csoportok közötti jelentős különbség kimutatására.

Nem találtunk szignifikáns összefüggést az EPA és a DHA együttes bevitele és az IA kockázata között utódokban. Az érintett és a nem érintett csoportok közötti jelentős különbség kimutatásának képessége korlátozott volt ezen expozíció tekintetében. Csak 12% erővel rendelkeztünk az EPA és a DHA együttes bevitelével kapcsolatos jelentős eredmények kimutatására, mivel a nem érintett csoport 91% -a jelentette a táblázat megtekintése:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Demográfiai és terhességi jellemzők, valamint az IA kockázata utódokban