A csírasejtek hordozzák a nagymama étrendjének epigenetikai előnyeit

Craig A. Cooney

Az Arkansasi Egyetem Orvostudományi Egyetem Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszéke, Little Rock, AR 72205

Szerző közreműködései: C.A.C. írta a lap.

Az epigenetikára gyakorolt környezeti hatások fontosak a biológiai variációk mechanizmusainak és öröklődésének megértéséhez. Az emlősök epigenetikájának legjobb modelljei közé tartozik az agouti sárga allélja egerekben. Az olyan allélek, mint az A vy, könnyen megkülönböztethető agouti, sárga és foltos színű epigenetikus fenotípusokat eredményeznek. Az étrendi és genetikai eltérések a fejlődés során befolyásolják az utódok epigenetikai fenotípusait (1, 2). Kevéssé ismert a diétás kezelések terhességi időzítése az epigenetikára. Bár az epigenetikus fenotípus részben anyai és nagyszületi öröklődésű (1, 3, 4), a nagyanyai étrend transzgenerációs hatásairól még nem számoltak be. A PNAS ebben a számában Cropley és mtsai. (5) beszámol az anyai étrendi metil-kiegészítés specifikus időzítésének az utódok szőrzetére gyakorolt hatásáról. Meglepő módon azt tapasztalták, hogy az anyai pótlások csak a közepes fogyasztás során befolyásolják lényegesen az utódok szőrzetét. Fontos, hogy azt is megállapítják, hogy ezt a hatást a következő generáció örökli, feltehetően csíravonal-módosítások révén a nagymama-kiegészítés során.

Az A vy vagy A iapy agouti allélt hordozó egerek, nullallellel kombinálva (az úgynevezett a), az epigenetikai variációk spektrumát eredményezik. Ez a spektrum magában foglalja a szőrzet színét, amely a teljesen sárga egerektől a foltos fajták tömbjén át a teljesen agouti egerekig változik (1, 6). A sárga és foltos egerek elhízottak, hajlamosak a cukorbetegségre és a rákos megbetegedésekre, ellentétben a teljesen agouti egerekkel, pseudoagoutis néven ismertek, amelyek soványak és nem cukorbetegek (7, 8). Nagy a korreláció az A vy vagy A iapy allél DNS-metilációja és az agouti aránya között ezeknek az egereknek a kabátjában (2, 4, 6, 9, 10). Az epigenetikus variáció ezen spektruma az anya étrendi metil-kiegészítésével az agouti irányába tolódik el (és távol a sárgától) (1, 9, 10).

Terhesség alatt a DNS genomális demetilációjának nagy része a megtermékenyítés és a preimplantáció között következik be (4.5. Nap). Ezt a szakaszt metilációs hullám követi a beültetés után (11). A legfrissebb adatok arra utalnak, hogy A vy hasonló demetilezési és metilezési időzítést követhet (12). A populáció jelentős kisebbségében (1, 3, 4) azonban A gátlást gátról utódra viszik át, ami azt jelzi, hogy a DNS-metiláció, a hiszton-módosítás (ok) (13) vagy más epigenetikus mechanizmus (ok) fenntartják az A vy elhallgattatása a terhesség alatt.

A DNS-metilációt DNS-metil-transzferázok (Dnmts) hozzák létre és tartják fenn. A Dnmt1 petesejtjeinek és szomatikus formáinak vizsgálata azt sugallja, hogy a terhesség legtöbb ideje (korai, közepes és késői terhesség) fontos lehet az A iapy elnémítás szempontjából (2). Ezek a korábbi A vy és A iapy vizsgálatok nem foglalkoznak más csendesítési mechanizmusokkal, például a hiszton-metilációval, amelyeket az anyai étrend is befolyásolhat.

Mivel az elnémítás teljes mechanizmusa nincs kialakítva, és mivel az étrend-tanulmányok gyakran egészítik ki a terhességet, az A vy elnémításához szükséges kiegészítés időzítése nincs meghatározva. Cropley és mtsai. (5) kiegészítette a várandós anyákat a 8.5. (E8.5.) És az E15.5. Nap között, és összehasonlította ezt a terhesség előtti 2 héttől a születésig tartó pótlással. A vemhesség általában egerekben 21 nap. Cropley és mtsai. (5) a/a gátakat párosítottak A vy/a atyákkal (P1), és utódok (F1) fenotípusokat szereztek (1. ábra). Megállapították, hogy az agouti szőrzet aránya magasabb volt a kiegészített gátak utódaiban (F1), mint a kontroll diétás gátakban. Eredményeik azt mutatják, hogy az anyai (P1) étrend befolyásolja az E8.5 utáni magzatok kialakulásának csendesítését, és a korai embriogenezis során nincs szükség pótlásra.

Cropley és mtsai kísérleti transzgenerációs tenyésztési terve. (5) A nőstény egereket (a/a, fekete) hím egerekkel (A vy/a, pseudoagouti vagy foltos) pározták a P1 generációban. A nőstény egereket kontroll vagy metil-kiegészített táplálékkal etetik a P1 generáció közepes fogyasztása alatt. Minden más egér kontroll étrendet kap. Az F1 nemzedék álgutijainak gátjait (A vy/a) a/a, fekete apákkal párosítják az F2 generáció előállításához. A metil-kiegészített P1 gátak F1 és F2 generációs egerei mind nagyobb agouti szőrzetet mutatnak, mint az F1 és F2 generációs egerek a kontroll étrend P1 gátakból. A bemutatott fenotípusok megoszlása csak a tendencia szemléltetésére szolgál. Lásd Cropley és mtsai. (5) az egyes populációk fenotípusszázalékaira.

Az utódok fenotípusában bekövetkezett változás mértéke hasonló volt a gesztusok között, amelyek egész vemhesség alatt egészültek ki, vagy csak E8,5-ről E15,5-re. A közepes lenyelésnél jelentkező hatás azonban nem zárja ki a terhesség más időpontjában jelentkező hatásokat. Előfordulhat, hogy az epigenetikát a terhesség különböző időpontjaiban lehet befolyásolni.

Az A vy allélt hordozó egereknél a kabát-szín fenotípus anyai öröklődéséről először Wolff számolt be 1978-ban (3) azon megfigyelés alapján, hogy az agouti gátak nagyobb valószínűséggel hoznak agouti utódokat, mint a sárga gátak. Ezt a mintát az intrauterin környezet metabolikus különbségeinek tulajdonították (3). Morgan és mtsai. (4) kimutatta, hogy a kabát-szín fenotípus anyai öröklődése leginkább összhangban áll egy epigenetikus jel, egy elhallgatott A vy allél öröklődésével. Nem látták az anyagcsere hatását az A csendesítésre.

Az étrend által kiváltott csíravonal elnémításának molekuláris mechanizmusát még meg kell határozni. A diéta által kiváltott csíravonalban zajló csendesítésnek túl kell élnie a hátralévő terhességet, a posztnatális fejlődést, a petesejtek érését és az azt követő terhességet, amelynek során sok más epigenetikai módosítást törölnek és átírnak (13).

Cropley és mtsai. (5) csíravonal-módosítást ad az előző terhességben az epigenetikus hatások köréhez, amelyek különféle hatásokat tartalmaznak a terhesség alatt és a posztnatális hatásokat, például az anya viselkedését az epigenetikán (14). Az epigenetikusnak tűnő egyéb nagymama hatások közé tartozik a patkányok és az emberek cukorbetegsége. A transzgenerációs cukorbetegség (F1 és F2 generációk) kiváltható a vemhes patkányok (P1) glükózzal történő infúziójával a vemhesség utolsó hetében (harmadik trimeszter) (15). Emberben az anyai (F1) és a nagyanyai (P1) nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM) társul a terhességi diabéteszhez (F2) (16). Ezen modellek közül legalább néhány magában foglalja az epigenetikus némítás összesítését az egyes generációkban (például az anya utódokkal szembeni viselkedése alapján; 14. hivatkozás), és valószínűleg nem igényli az A vy-ben nyilvánvaló elhallgattatás szívósságát. .

Az epigenetika bizonyos lokuszokban úgy fejlődhetett ki, hogy egy sor fenotípust biztosítsanak, amelyek megfelelnek egy sor környezeti feltételnek. Nem tudjuk, milyen fenotípus-tartományra lehet számítani, amikor az évmilliók alatt kialakult epigenetikus rendszerek reagálnak olyan új környezeti változókra, mint a finomított ételek, a drogok és az xenobiotikumok. A glükóz (15–17) és az endokrin rendszert károsító szerek (18) példák olyan tényezőkre, amelyek nyilvánvaló epigenetikus transzgenerációs hatásokhoz vezetnek emlősökben; a hatásokért felelős gének azonban nem ismertek. Most Cropley és mtsai. (5) azt mutatják, hogy a metildonoroknak transzgenerációs hatásai vannak egy ismert allélnak, A vy-nek tulajdonítva .

Cropley és mtsai. (5) betaint, kolint, folsavat, B12-vitamint, metionint és cinket kiegészítő étrendet használt (1, 9). Étrend-kiegészítők nélkül is, az emberi étrend hatalmas választékot kínál ezeknek a tápanyagoknak (8). Ezek a tápanyagszintek sokkal alacsonyabbak lehetnek a finomított ételekre támaszkodó étrendekben.

Embereknél annak lehetősége, sőt valószínűsége, hogy a nagymamák étrendje hozzájárult az elhízás és a cukorbetegség előfordulásához a jelenlegi generációban, és hogy a mai táplálkozási szokások az elkövetkező generációk számára is hatással lesznek Cropley és munkatársai munkájára. (5) különösen fontos. A midgestation anyai metil-kiegészítés transzgenerációs hatásának bemutatása jelentős előrelépés, amelynek ösztönöznie kell a szükséges kutatást ezen a területen.