Trigliceridek: Új célok a cukorbetegség ellátásában? A mérsékelt hipertrigliceridémia áttekintése a cukorbetegségben

Anastasia-Stefania Alexopoulos

1 Orvostani Tanszék, Endokrinológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

2 Orvosi Osztály, Endokrinológiai Osztály, Durham VA Medical Center, Durham, NC, USA

Ali Qamar

1 Orvostudományi Osztály, Endokrinológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

2 Orvosi Osztály, Endokrinológiai Osztály, Durham VA Medical Center, Durham, NC, USA

Kathryn Hutchins

1 Orvostani Tanszék, Endokrinológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

2 Orvosi Osztály, Endokrinológiai Osztály, Durham VA Medical Center, Durham, NC, USA

Matthew J. Crowley

1 Orvostani Tanszék, Endokrinológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

2 Orvosi Osztály, Endokrinológiai Osztály, Durham VA Medical Center, Durham, NC, USA

Bryan C. Batch

1 Orvostani Tanszék, Endokrinológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

2 Orvosi Osztály, Endokrinológiai Osztály, Durham VA Medical Center, Durham, NC, USA

John R. Guyton

1 Orvostudományi Osztály, Endokrinológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

A mérsékelt hipertrigliceridémia rendkívül gyakori a cukorbetegségben, és egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy ez hozzájárul a maradék kardiovaszkuláris kockázathoz a statinnal optimalizált betegeknél. A nagyobb fibrátkísérletek nem meggyőző eredményeket hoztak a trigliceridszint csökkentésének kardiovaszkuláris előnyeiről, bár javulás jele volt a magas trigliceridtartalmú és alacsony nagy sűrűségű lipoproteinben (HDL) szenvedő betegek körében - a „diabéteszes diszlipidémia” fenotípusában. A közelmúltig egyetlen vizsgálat sem vizsgálta eleve a trigliceridszint csökkentésének hatását diabéteszes diszlipidémiában szenvedő betegeknél, akik valószínűleg a legmagasabb kardiovaszkuláris rizikójú betegek között vannak.

Legfrissebb eredmények

A közelmúltban végzett REDUCE IT vizsgálatban az omega-3 zsírsav-ikozapent-etil bizonyította hatékonyságát a szív-érrendszeri események csökkentésében magas trigliceridtartalmú, alacsony HDL-tartalmú és statinnal optimalizált alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) betegeknél. A folyamatban lévő PROMINENT vizsgálat a pemafibrate hatását vizsgálja hasonló betegpopulációban.

Összegzés

Új bizonyítékok arra utalnak, hogy a trigliceridek csökkentése csökkentheti a maradék kardiovaszkuláris kockázatot, különösen a diabéteszes diszlipidémiában szenvedő magas kockázatú betegeknél.

Bevezetés

A cukorbetegségben szenvedőkhöz képest a cukorbetegek 2-4-szerese a stroke és a szívbetegség által okozott halál kockázatának [1]. A megemelkedett trigliceridszint általában jellemző a 2-es típusú cukorbetegségben. A mérsékelt hipertrigliceridémiával társuló kardiovaszkuláris kockázattal kapcsolatos viták fokozódnak. Míg az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a cukorbetegség jól megalapozott kockázati tényezője, és a sztatinok továbbra is a szív- és érrendszeri kockázat csökkentésének első vonalbeli terápiája, nyilvánvalóvá vált, hogy a cél elérése ellenére fennáll a „maradék kockázat” a szív- és érrendszeri betegségekre. LDL-C szintek [2 ••].

Triglicerid metabolizmus és diabéteszes dislipidémia

A zsírsavaknak és a glükóznak egyaránt nagy szerepe van a testszövetek energiaellátásában az etetés és az éhezés során. Az adipocitákban és más sejtekben történő energiatárolás mellett a trigliceridek az észterezett zsírsavak tömeges transzportját biztosítják a keringő kilomikronokban, a nagyon kis sűrűségű lipoproteinekben (VLDL) és azok maradványaiban. Összességében ezeket trigliceridekben gazdag lipoproteineknek (TRL) nevezzük. A TRL metabolizmusának vázlatát lásd az 1. ábrán, konkrétan arról, hogy a plazma TRL hogyan hat a szervrendszerekkel és más lipoprotein részecskékkel.

Trigliceridekben gazdag lipoprotein anyagcsere. TRL, trigliceridekben gazdag lipoproteinek; VLDL, nagyon kis sűrűségű lipoprotein; FA, zsírsavak; LPL, lipoprotein lipáz; TG, trigliceridek; CE, koleszterin-észterek; CETP, koleszteril-észter transzfer fehérje; LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; NEFA, nem észterezett zsírsavak; HSL, hormonérzékeny lipáz; ATL, adipocita triglicerid lipáz

Az étrendből származó zsírsavak nagyrészt beépülnek a bélnyálkahártya sejtjeinek trigliceridjeibe, és chilomicronokban választódnak ki, amelyek megkerülik a májat, és a mellkasi csatornán keresztül a bél nyirokán keresztül jutnak a szisztémás keringésbe.

A chilomikronok ezután az étrendi zsírsavakat juttatják el a perifériás szövetekbe a lipoprotein lipáz (LPL) hatására, amely hidrolizálja a chilomicron trigliceridet szabad zsírsavak felszabadítására, és a folyamat során chilomicron maradványokat képez.

A máj néhány zsírsavat kap további lipolízissel és a maradék lipoproteinek felvételével. A májzsírsavak további fontos forrásai az (1) a máj új lipogenezise és (2) a nem észterezett zsírsavak (NEFA) felvétele, amelyek az albuminnal kötött plazmában keringenek. A NEFA-t az adipociták hormonérzékeny lipáz (HSL) és adipocita-triglicerid-lipáz hatására szabadítják fel. Ezeknek az intracelluláris enzimeknek az adipocita trigliceridhez való hozzáférését az inzulin elnyomja és aktiválja, ha az inzulinszint nagyon alacsony [23]. A NEFA túlzott felszabadulása adipociták által inzulinrezisztencia és/vagy hiány esetén a diszlipidémia fő mozgatórugója a cukorbetegségben, valamint az inzulinrezisztens állapotokban, például az elhízásban [24].

A keringő VLDL az LPL által progresszív lipolízison megy keresztül a perifériás szövetekben, zsírsavakat juttatva az izmok és más szövetek energiafelhasználására, valamint az trigliceridként történő energiatárolásra az adipocitákban. Az LPL aktivitás VLDL maradék részecskéket is termel, úgynevezett közepes sűrűségű lipoproteinek (IDL). Az IDL visszatér a májba, ahol részben a máj lipáza internalizálja és részben feldolgozza a sejt felszínén, hogy LDL-vé váljon. Az inzulin serkenti az LPL működését is, így az inzulinrezisztencia hozzájárul a VLDL részecskék optimális metabolizmusához.

A hipertrigliceridémiás állapotok felesleges VLDL termelésből és/vagy nem hatékony lipolízisből származhatnak. Mindkét esetben a TRL részt vesz a semleges lipidek (trigliceridek és koleszteril-észterek) LDL-rel és HDL-rel történő hetero-cseréjében koleszteril-észter transzferfehérjével, ami viszont az LDL és HDL részecskék trigliceriddúsulásához vezet. A máj lipázának későbbi hatása révén az LDL részecskék kicsiekké, sűrűbbé és atherogénebbé válnak. Hasonló lipolízissel a HDL részecskék elveszítik apolipoproteinjeik egy részét, amelyek deszorbeálódnak a zsugorodó HDL felületről és katabolizmuson mennek keresztül a vesében. Összességében ez az emelkedett trigliceridszint, az alacsony HDL és a kis sűrű LDL klasszikus triádjához vezet, amely jellemzi a cukorbetegséggel és az inzulinrezisztenciával járó diszlip-idémiát [24], azaz diabéteszes diszlipidémia.

A hipertrigliceridémia másodlagos okai

A farmakoterápia megkezdése előtt fontos figyelembe venni és kezelni a hipertrigliceridémia másodlagos okait. Noha nem teljes a felsorolás, az 1. táblázat a hipertrigliceridémia számos másodlagos, nongenetikus okát tartalmazza. Törekedni kell az életmódbeli szokások és az egészségi állapot optimalizálására a trigliceridszint csökkentésének eszközeként, és ha lehetséges, fel kell függeszteni a bűnös gyógyszereket.

Asztal 1

A hipertrigliceridémia másodlagos okai

Életmód

Magas glikémiás indexű étrend

Magas fruktóz- vagy szacharózbevitel

Fizikai tétlenség

Túlzott alkoholfogyasztás

Dohányzással való visszaélés

Egészségi állapot

2-es típusú diabétesz

Elhízás vagy túlsúlyos állapot

Pajzsmirigy alulműködés

Nefrotikus szindróma

Policisztás petefészek szindróma

Cushing-szindróma

Humán immunhiányos vírus (HIV)

Lipodisztrófia

Akromegália

Terhesség

Gyógyszerek

Orális ösztrogének

Szteroidok

Tamoxifen

Atipikus antipszichotikumok

Antiretrovirális terápia

Epesav megkötők

Tiazidok

Bétablokkolók

Ciklosporin

Sirolimus

Retinsav-származékok

A cukorbetegség gyakori és fontos hozzájárulója a diszlipidémiának. A rosszul kontrollált cukorbetegség sürgős inzulinkezelést igénylő orvosi sürgősséget jelenthet, amikor extrém hipertrigliceridémiához és a hasnyálmirigy-gyulladás kockázatához vezet. Ha azonban az ember a szerényről a szigorú glikémiás kontrollra tér át, mondjuk a 8,5-ről a 6,5% -ra eső hemoglobin A1c-ről, akkor a diszlipidémiás triád általában fennmarad. Az olyan étrendi intézkedéseknek, mint a cukrosan édesített vagy természetesen édes italok eltávolítása, minden hipertrigliceridémiában szenvedő betegnek elsőbbséget kell élveznie.

Glükózt csökkentő gyógyszerek és trigliceridek

A glükózszintet csökkentő gyógyszerek eltérő hatással vannak a tri-gliceridekre. Mint fent említettük, az inzulin számos mechanizmus révén csökkenti a keringő triglicerideket, ideértve az LPL indukcióját és a HSL szuppresszióját. A metformin egy szerény inzulin-szenzibilizáló, amely képes csökkenteni a triglicerideket. Ez a hatás független a súlyra és a glikémiás kontrollra gyakorolt hatásától [25, 26 •, 27, 28 •, 29]. 37 vizsgálat szisztematikus áttekintése rávilágított a szérum trigliceridek átlagosan 11,5 mg/dl-es csökkenésére a metformin alkalmazásakor, bár ennek eléréséhez magasabb dózisokra (> 1700 mg/nap) van szükség [25].

A pioglitazon egy peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-ϒ (PPAR-ϒ) agonista; erős inzulinérzékenyítő, amely hatásos a trigliceridekre. A pioglitazon akár 50 mg/dl-rel is képes csökkenteni a triglicerideket, és 5 mg/dl-rel megemelheti a HDL-koleszterint (HDL-C) [26 •, 27, 28 •, 29], bár az LDL-koleszterin (LDL-C) is emelkedik. Fontos azonban megjegyezni, hogy az LDL-C emelkedése nem feltétlenül jelent magasabb kardiovaszkuláris kockázatot. Valójában az LDL részecskeszám (LDL-P) jobban megragadja a kis, sűrű LDL részecskék kivételes aterogenitását, amelyek kevesebb koleszterint hordoznak, mint a nagy, felhajtó LDL [30, 31]. A pioglitazon csökkenti a sűrű atherogén LDL részecskéket [32]; ezért hihető, hogy ez a megfigyelt LDL-C emelkedés az LDL részecskeméret növekedését tükrözi, nem pedig a részecskeszámot (LDL-P). A pioglitazonnal ellentétben a rosiglitazon egy PPAR-ϒ agonista, amely kevésbé kedvez a lipidekre, mivel egyes tanulmányok semleges hatásról számolnak be, mások pedig a trigliceridek növekedését mutatják be [26 •, 27, 28 •, 29].

A szulfonilureák, amelyek fokozzák a béta sejt inzulin felszabadulását, nem mutatták ki a lipidekre gyakorolt következetes hatást [29, 33].

Az újabb glükózcsökkentő szerek előnyösnek bizonyultak a trigliceridek javításában. A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták mind az éhgyomri, mind az étkezés utáni hipertrigliceridémiát javítják, átlagosan 27 mg/dl-ig, de nincs következetes hatása a HDL-szintre [26 •, 28 •, 34, 35 ••, 36]. Ellentétben a keringő GLP-1 szuprafiziológiai szintjét biztosító GLP-1 receptor agonistákkal, a dipeptidil-peptidáz 4 (DPP4) inhibitorok növelik az endogén GLP-1 szinteket. Így a DPP-4 inhibitorok általában szerényebb hatást fejtenek ki a trigliceridekre [26 •, 29], bár átlagosan akár 26 mg/dl trigliceridszint-csökkenésről is beszámoltak [28 •]. Nem egyértelmű okokból a szaxagliptin kivételt képez a tipikus DPP-4 gátló hatás alól, mivel következetesen lipid-semlegesnek tűnik [26 •, 29]. A fogyás (csak a GLP-1 receptor agonisták) és a glikémiás kontroll mellett az inkretin alapú terápiák csökkenthetik a triglicerideket, elősegítve a gyomor ürítésében a GLP-1 által közvetített késleltetést, csökkentve a bél triglicerid felszívódását és csökkentve a chilomicron szintézisét [37]. . További mechanizmusok valószínűleg közvetítik a GLP-1 lipid anyagcserére gyakorolt hatását, bár ezeket még nem kell teljesen tisztázni.

A nátrium-glükóz kotransporter-2 (SGLT2) gátlók növelik a HDL-t és a trigliceridek 10% -os csökkenéséhez vezetnek, de emelik az LDL-C szintet is [26 •, 28 •]. Az LDL-C növekedésének aggodalma ellenére az SGLT2 gátlók kardioprotektív hatással bírnak a 2-es típusú cukorbetegségben [38 •], és a pioglitazonhoz hasonlóan csökkentik a kicsi, sűrű LDL-részecskéket, és ennek következtében elmozdulnak a nagy, felhajtó, kevésbé atherogén LDL felé [39 • ].

A trigliceridek csökkentésének megállapított módszerei

Diéta és életmód

Fontos szem előtt tartani, hogy az omega-3 zsírsavak kardiovaszkuláris előnyeit nemcsak a triglicerid-csökkentés, hanem gyulladáscsökkentő, antioxidáns és antiaritmiás tulajdonságaik is közvetíthetik [69]. Meg kell még határozni, hogy a trigliceridszint csökkentésének egyéb módszerei hasonlóan hatnak-e a kardiovaszkuláris kimenetelre, és a PROMINENT eredményei e tekintetben különösen informatívak.

További folyamatban lévő vizsgálatok a mérsékelt és nagy dózisú omega-3 zsírsavak kardiovaszkuláris kimenetelre gyakorolt hatásait vizsgálják. Ezek a vizsgálatok magukban foglalják a RESPECT-EPA-t (Randomizált vizsgálat a kombinált terápia másodlagos megelőzési hatékonyságának értékeléséhez - statin és EPA; klinikai vizsgálatok nyilvántartási száma: UMIN000012069), egy másodlagos prevenciós vizsgálatot Japánban, amelyben a statin és az EPA (napi 1,8 g) kombinációját vizsgálják, és az EVAPORATE (Vascepa hatása a koszorúér-érelmeszesedés javítására magas trigliceridszintű betegeknél, akik sztatin-terápiát szednek; ClinicalTrials.gov szám,), amelyek naponta 4 g Icosapent-etil (Vascepa) hatásait vizsgálják a koszorúér-érelmeszesedésben hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknél -statin terápia. ERŐSÉG (eredményvizsgálat az STpa-maradék kockázat csökkentésének értékelésére EpaNova-val hipergtrigliceridémiás hiGh kardiovaszkuláris kockázatú patienT-kben) egy olyan vizsgálat, amely a maradék kardiovaszkuláris kockázat csökkentését fogja vizsgálni napi 4 g EPA/DHA-val (Epanova) és sztatin-terápiával, szemben a kukoricaolajjal sztatin terápia (ClinicalTrials.gov száma,). Végül, az ikozabutát egy fejlesztés alatt álló szintetikus omega-3 zsírsav, és a felmerülő bizonyítékok arra utalnak, hogy a trigliceridek csökkentése mellett antifibrotikus tulajdonságokkal is rendelkezik, amelyek előnyösnek bizonyulhatnak alkoholmentes steatohepatitis esetén [70 •, 71 •].

Niacin

A niacin vagy a nikotinsav csökkenti a triglicerid szintet és akár 30% -kal is növeli a HDL-t, ha napi 1,5–3 g-os adagokat alkalmaznak [72]. A niacin az LDL-C 15% -os, a lipoprotein (a) szint 25% -os csökkenéséhez vezethet [72, 73]. A fibrátokat a niacinnál gyakrabban használják a trigliceridek csökkentésére, mivel ezek erősebbek és jobban tolerálhatók. Aggodalmak merültek fel a niacin hajlandósága miatt a glikémiás kontroll romlására [74–76], bár a közepesen-jó glikémiás kontrollban szenvedő cukorbetegek mérsékelt dózisok mellett biztonságosan használhatják a niacint [77, 78]. Egyéb káros hatások, amelyek visszatarthatják a niacin alkalmazását, a kipirulás és ritkábban az ekcéma-szerű bőrkiütés, az acanthosis nigricans és a gyomor-bélrendszeri distressz.