Trigliceridek és HDL-koleszterin

Csillagok vagy második vezető cukorbetegségben?

  1. Rafael Bitzur, orvos,
  2. Hofit Cohen, orvos,
  3. Yehuda Kamari, orvos,
  4. Aviv Shaish, PHD és
  5. Dror Harats, MD
  1. A Bert W. Strassburger Lipid Központtól, a Chaim Sheba Orvosi Központtól, Tel Hashomer, Izrael.
  1. Levelező szerző: Rafael Bitzur, rafael.bitzursheba.health.gov.il .

Csillagok vagy második vezető cukorbetegségben?

A cukorbetegség magas ateroszklerózis-kockázatot hordoz magában, és a szív- és érrendszeri betegségek, különösen a szívkoszorúér-betegség (CHD) és a stroke, messze a vezető halálokok a 2-es típusú cukorbetegségben. Bár a sztatinok csökkentik a fő érrendszeri események kockázatát az LDL-koleszterin literenkénti millimol/literes csökkentésével körülbelül egyötödével, a fő koszorúér-események, a stroke és a szívkoszorúér-revaszkularizáció szükségességének hasonló arányos csökkenésével, a maradék kockázat továbbra is magas. A skandináv szimvasztatin túlélési vizsgálatban (4S) (1), bár a cukorbetegeknél a relatív kockázatcsökkenés nagyobb volt, mint a nem cukorbetegeknél, a szimvasztatinnal kezelt cukorbetegeknél a halálozás kockázata még mindig magasabb, mint a placebóval kezelt nem cukorbetegeknél. A többtényezős beavatkozás még tovább csökkenti a kockázatot, de továbbra is jelentős veszély marad. A jelenlegi irányelvek agresszív kezelési stratégiát követelnek az LDL-koleszterin, a vérnyomás és a glükózszint csökkentésére a cukorbetegeknél, de a magas triglicerid (TG) és az alacsony HDL-koleszterin szint kezelésére vonatkozó adatok továbbra sem meggyőzőek. Ez a cikk áttekinti a diabéteszes dyslipidaemia és kezelésének adatait.

cukorbetegség

DIABETIKUS DISZLIPIDÉMA

A 2-es típusú cukorbetegséghez kapcsolódó lipid-rendellenességek csoportját a TG magas koncentrációja és a kis sűrű LDL, valamint a HDL-koleszterin alacsony koncentrációja határozza meg. A plazma LDL-koleszterinszintje általában normális. Úgy gondolják, hogy az inzulinrezisztencia hozzájárul az aterogén diszlipidémiához azáltal, hogy fokozza a VLDL és más apolipoprotein (apo) B-tartalmú lipoprotein részecskék májszekrécióját a máj szabad zsírsav-áramlásának megnövekedése következtében (2,3). Ennek oka lehet az inzulin apoB-szekrécióra gyakorolt ​​csökkent szuppresszív hatása, akár az apoB-degradáció szabályozásának szintjén, akár a mikroszómás TG transzferfehérje-aktivitás gátlásának szintjén (4). A koleszterin-észter transzferfehérje hatására a TG-k átkerülnek a VLDL-ből a HDL-be, így TG-ben gazdag HDL-részecskék jönnek létre, amelyeket a máj lipáza hidrolizál és gyorsan kitisztul a plazmából (5). A TG-k hasonló koleszterin-észter fehérje által közvetített transzferje a VLDL-ből az LDL-be hozzájárul a kis sűrű LDL-részecskék kialakulásához (6). Más mechanizmusok is érintettek lehetnek, beleértve a lipid és a lipoproteinek károsodott clearance-ét.

Trigliceridek, HDL-koleszterin és szív- és érrendszeri kockázat

Az a kérdés, hogy a hipertrigliceridémia koszorúér-megbetegedést (CAD) okoz-e, vagy egyszerűen csak a kísérő lipoprotein-rendellenességek (különösen az alacsony HDL-koleszterinszint és a kis sűrű LDL-részecskék) jelzője, még mindig vitatott. A 17 populáció-alapú prospektív vizsgálat meta-analízisében a HDL-koleszterin és más kockázati tényezők kiigazítását követően a megnövekedett plazma TG-szint a koszorúér-betegség megnövekedett kockázatával járt mind a férfiak, mind a nők körében (7). Feltételezik a TG-ben gazdag részecskék, különösen a közepes sűrűségű lipoproteinek és a maradék részecskék közvetlen atherogén hatását. Egy újabb metaanalízis során a megállapított koszorúér-kockázati tényezők, különösen a HDL-koleszterin kiigazítása jelentősen csökkentette a magas TG-szinttel járó kockázat nagyságát, így a TG-szinttel rendelkező embereknél a populáció felső harmadában körülbelül 1,7-es esélyarány maradt., összehasonlítva az alsó harmadban levőkkel (8).

Két nemrégiben készült tanulmány rávilágított a nem gyors TG-szint szerepére, mint a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőjére. A női egészségügyi tanulmányban (9) az össz- és a HDL-koleszterin szintjének kiigazítása, valamint az inzulinrezisztencia mérései (cukorbetegség, BMI és C-reaktív fehérje) gyengítették a TG szint és a kardiovaszkuláris események kockázata közötti kapcsolatot, kevéssé hagyva független kapcsolat a kardiovaszkuláris eseményekkel. Ezzel szemben a nonfasting TG szintek a kardiovaszkuláris eseményekhez kapcsolódtak, függetlenül a hagyományos kockázati tényezőktől, más lipidek szintjétől és az inzulinrezisztencia markereitől (9). A koppenhágai városi szívvizsgálatban (10) a nem gyors TG-szint a szívinfarktus, az ischaemiás szívbetegség és az életkor, az összkoleszterin, a BMI, a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a dohányzás, az alkoholfogyasztás, a fizikai inaktivitás, lipidszint-csökkentő terápia, posztmenopauzális állapot és hormonterápia nőknél (10). A nonfasting TG szintje erősen korrelált a maradék lipoprotein koleszterin szintjével (10). Ezek az eredmények tükrözhetik a postprandialis hipertrigliceridémia (a hiperglikémia hatásától független és kumulatív) hatását az endothel működésére.

A csökkent HDL-koleszterinszint és a szívbetegségek fokozott kockázata közötti kapcsolat viszont megalapozott, függetlenül a TG-szinttől és más kockázati tényezőktől (11). Valójában az „alacsony HDL-koleszterin” vagy a „hypoalpha” szindróma a leggyakoribb lipoprotein-rendellenesség a koszorúér-betegeknél (12). Az intravaszkuláris ultrahang vizsgálatok azt mutatják, hogy alacsony HDL-koleszterinszinttel és magas TG-szinttel rendelkező betegeknél szélesebb körű koszorúér-atheroma van, mint azoknál, akiknél az LDL-koleszterin szintje izolált (13). Csökkent HDL-koleszterinszinttel rendelkező betegek intima-media vastagsági eredményeket mutatnak, hasonlóak a családi hiperkoleszterinémiában szenvedőkhöz (14), míg a HDL-koleszterin magas szintje csökkentette a lepedék növekedését a már fennálló carotis ateroszklerózisban szenvedő betegeknél (15).

A HDL részecskék a koleszterin eltávolítását indukálják a sejtekből, beleértve az érelmeszesedéses plakkokban levőket is, és a májba viszik őket, de azok a mechanizmusok, amelyek révén a HDL védelmet nyújt az érelmeszesedés ellen, nem csupán a koleszterin reverz transzportját foglalja magában. Úgy tűnik, hogy a HDL-részecskék gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek, gátolják az LDL-koleszterin oxidációját és a sejtadhéziós molekulák expresszióját, valamint a monociták toborzását. A HDL csökkentheti a trombózis kockázatát azáltal is, hogy gátolja a vérlemezkék aktiválódását és aggregációját.

A legújabb tanulmányok azonban azt mutatták, hogy az apoA-I szintje, nem pedig a HDL-koleszterin szintje lehet a fontos az érelmeszesedés kockázatának csökkentésében (16). Valójában a magas plazma HDL-koleszterin és a nagy HDL-részecskék fokozott CAD-kockázattal járhatnak, ha az apoA-I és az apoB szintje állandó marad. Ezzel szemben az apoA-I továbbra is negatív kapcsolatban áll a CAD kockázatával, még nagy koncentrációkban is.

KELL KELL KELL KELL KELL KELL KELLENNI a drogokat a TG csökkentésére és/vagy a HDL-koleszterinszint növelésére?

A sztatinok hatásosan csökkentik az LDL-koleszterinszintet és a CAD-kockázatot, és az alacsonyabb HDL-koleszterinszinttel rendelkező betegek sztatin-terápiája a szívkoszorúér-kockázatot körülbelül a magasabb HDL-koleszterinszinttel rendelkező betegeknél csökkenti a koszorúér-kockázatot. De még a sztatinok sem képesek kiküszöbölni a kockázat nagy részét, különösen a magas kockázatú személyeknél, például a cukorbetegeknél. Az együttműködő atorvasztatin diabéteszes tanulmányban (CARDS) a cukorbeteg betegek atorvasztatinnal (10 mg/nap 3,9 évig) történő kezelése körülbelül egyharmadával (17) csökkentette a súlyos kardiovaszkuláris események kockázatát, így a kockázat kétharmada nem változott. A Treating-to-New-Targets (TNT) vizsgálatban a statin-kezeléstől függetlenül lényegesen több metabolikus szindrómás beteg volt, mint azoknál, akiknél nem volt súlyos kardiovaszkuláris esemény (18).

A TNT-vizsgálat poszt-hoc elemzése kimutatta, hogy a HDL-koleszterinszint előrejelezte a fő kardiovaszkuláris eseményeket a statinokkal kezelt betegeknél is (19). Még azoknál a statin-kezelt alanyoknál is, akiknél az LDL-koleszterinszint 70 mg/dl alatt volt, a HDL-koleszterinszint legmagasabb kvintilisében lévő alanyok kisebb mértékben voltak nagyobb kockázattal a súlyos kardiovaszkuláris eseményekre, mint a legalacsonyabb kvintilisek.

Négy prospektív randomizált intravaszkuláris ultrahangvizsgálat utólagos elemzésében az LDL-koleszterinszint csökkenése és a HDL-koleszterinszint emelkedése független előrejelzője volt az atheroma regressziójának (20). A sztatin-terápia a koszorúér-érelmeszesedés regressziójával járt, amikor az LDL-koleszterinszint jelentősen csökkent, és a HDL-koleszterinszint> 7,5% -kal nőtt (20).

Hasonló eredményeket találtak a statin-kezelt betegek TG-szintjeire vonatkozóan. A Pravastatin vagy az Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT) vizsgálatban alacsony a kezelés ideje alatt a TG (200 mg/dl (27). A Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) vizsgálatban, bár a bezafibrate nem volt hatással minden okra és a teljes halálozási populációban, a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél a miokardiális infarktus kockázatának 31% -os relatív csökkenésével járt (28).

A fibrátok hatékonyságának tesztelésére tervezett legnagyobb vizsgálat a morbiditás és a mortalitás megelőzésében a Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) vizsgálat volt (29). Ebben a vizsgálatban a fenofibrát nem csökkentette jelentősen a koszorúér-események elsődleges kimenetelének kockázatát. Ennek a megállapításnak a lehetséges magyarázata a statint szedő betegek vártnál magasabb aránya, a HDL-koleszterinszint vártnál alacsonyabb növekedése és kedvezőtlen nonlipid hatások, beleértve a homocisztein, a kreatinin és a hemoglobin A1C szintjének emelkedését (29). A fenofibrát hatása a lipoprotein részecskék alosztályaira szintén kissé kedvezőtlennek tűnt: míg az LDL részecskeméret nőtt, a HDL2 csökkent, és a kis sűrű HDL3 növekedett, az apoA-I szintre nincs hatással.

A hatékonyabb és szelektívebb PPAR-α agonisták kifejlesztésére irányuló erőfeszítések biztonsági aggályokkal jártak, ideértve az LDL-koleszterin és a kreatinin szintjének emelkedését.

Mivel gyakorlatilag minden diabéteszes betegnek sztatinokat kell kapnia, és a sztatinok és a fibrátok hatása kiegészítő lehet, a sztatinok és a fibrátok kombinációja nagy érdeklődésre tart számot. A fibrát-sztatin kombinációkkal végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a sztatin monoterápiával összehasonlítva a TG, a VLDL-koleszterin, a nem HDL-koleszterin és az LDL-koleszterin szintjének csökkentésében, valamint a HDL-koleszterin szintjének emelésében a lipideket módosító hatékonyság kiváló. Nagyobb hatást találtak a kis sűrű LDL-szintek, valamint a gyulladás markereinek (C-reaktív fehérje és lipoprotein-asszociált foszfolipáz A2) (30) csökkentésére is (30). Bár vannak biztonsági aggályok, a FIELD vizsgálatban körülbelül 1000 olyan betegnél nem jelentettek rhabdomyolysis eseteket, akik fenofibrátot és statint kaptak (29). Az Action to Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) vizsgálat lipidcsökkentő ága, amely körülbelül 5500, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget érint, összehasonlítja a szimvasztatin és a fenofibrát és a csak a szimvasztatin hatását a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra (30). Az ACCORD adatai 2009-ben várhatók.

Niacin

A niacin monoterápiája vagy más szerekkel kombinálva klinikai alkalmazásban volt az 1970-es évek végén és az 1980-as években, de a lipidcsökkentő kezelések nagyrészt a sztatinokra helyeződtek. A HDL-koleszterint növelő gyógyszerek kifejlesztésében a közelmúltban elért kudarcok felkeltették az érdeklődést e gyógyszer iránt. A nagy dózisú niacin (1-3 g) csökkenti a VLDL-t, növeli a HDL-t, és szerényen hat az LDL-re. A lipidmódosító szerek közül a niacin a leghatékonyabb szer, amely jelenleg elérhető a HDL-koleszterinszint növelésére, és az egyetlen, amely csökkenti a lipoprotein (a) koncentrációját.

A VLDL termelésének nagy részét a zsírsavak májba juttatása szabályozza. Úgy gondolják, hogy a niacin csökkenti a keringő zsírsavakat azáltal, hogy gátolja a zsírszövetekben a zsírér-felszabadulást, amelyet hormonérzékeny lipáz közvetít. A mögöttes mechanizmus ismeretlen, de a legfrissebb adatok arra utalnak, hogy egy árva G-fehérjéhez kapcsolt receptor lehet a nikotinsav-receptor, és közvetítheti ennek a vitaminnak az antilipolitikus hatását.

A szívkoszorúér-projektben a niacin csökkentette a szívinfarktusban túlélők halálozási arányát, bár a statinok viszonylag gyors hatásával ellentétben a halálozás aránya a követés első 68 hónapjában szinte azonos volt, és csak a 72. hónapban kezdett el eltérni (31 ). A HDL-ateroszklerózis kezelési vizsgálatban (HATS) a niacin és a szimvasztatin kombinációja társult az érelmeszesedés regressziójával, a koszorúér-angiográfiával értékelve (32). A szimvasztatin-niacin kombináció a súlyos kardiovaszkuláris események összetett végpontjának 90% -os csökkenésével is társult (32). Az artériás biológia a koleszterin-2 redukciójának (ARBITER-2) vizsgálatának vizsgálatára a niacin sztatin terápiához való hozzáadása lelassította az ateroszklerózis előrehaladását, amelyet az intima-media vastagsága alapján ismert CHD-vel rendelkező betegeknél mérsékelten alacsony volt. HDL-koleszterin (33). Az intima-media vastagság progressziójára gyakorolt ​​jótékony hatások mellett a visszatérő CHD események nagy, bár statisztikailag nem jelentős, csökkenését is észlelték (33).

Bár aggodalmak merülnek fel a niacin cukorbetegség kezelésére gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban, a legtöbb tanulmány kimutatta, hogy a niacin terápia csak csekély hatást gyakorol a cukorbetegek glükózszintjére.

A niacin morbiditásra és mortalitásra gyakorolt ​​hatását vizsgáló összes tanulmány viszonylag kicsi volt. Két nagy klinikai kimenetel-tanulmány, a HDL kezelése az érrendszeri események előfordulásának csökkentése érdekében (HPS2-THRIVE) és az Atherothrombosis beavatkozása metabolikus szindrómában alacsony HDL/magas trigliceridszintekkel és a globális egészségügyi eredményekre gyakorolt ​​hatás (AIM-HIGH) vizsgálatok folynak és várhatóan jobban megvilágítja a niacin szerepét.

ω-3 zsírsavak

Az ω-3 zsírsavak jótékony hatással vannak a TG-szint csökkentésére, különösen étkezés utáni állapotban, ideértve a metabolikus szindrómához és a cukorbetegséghez társuló aterogén diszlipidémiában szenvedő betegeket is.

Az ω-3 zsírsavak hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. Sokféle bioaktív eikozanoiddá alakulnak át, és számos nukleáris transzkripciós faktor ligandumaként működnek, megváltoztatva ezzel a génexpressziót. Az ω-3 zsírsavak további javasolt jótékony hatásai közé tartoznak az aritmiára, a vérlemezke aggregációra, a gyulladásra, az endotheliális funkcióra és a vérnyomásra gyakorolt ​​hatások.

Számos kicsi tanulmány vizsgálta a sztatin és az ω-3 zsírsav kombinációját terápiában kevert diszlipidémiában szenvedő betegeknél. Egy tanulmányban az ω-3 zsírsavak hozzáadása a szimvasztatinhoz szignifikánsan csökkentette a TG, a VLDL és a nem HDL koleszterinszintet a csak szimvasztatinnal összehasonlítva (34). Disliplipémiában szenvedő, elhízott inzulinrezisztens férfiaknál, összhangban a metabolikus szindrómával, az ω-3 zsírsavak és az atorvasztatin kombinációja csökkentette a VLDL-apoB szekréciót és növelte a VLDL-apoB frakcionális katabolikus sebességét és a VLDL átalakulását LDL-vé (35). Egy másik tanulmányban az atorvasztatin ω-3 zsírsavak kombinációja növelte a HDL2 szintet, ezzel korrigálva a metabolikus szindrómára jellemző HDL funkcionális hibáját (36).

Az ω-3 zsírsavak klinikai hatékonyságára vonatkozó adatok a morbiditás és a mortalitás szempontjából még mindig ellentmondásosak. Három nagy kísérlet - Gruppo Italiano per lo kimutatták az ω-3 zsírsavakkal történő étrend-kiegészítés klinikai kimeneteleinek előnyeit, de egy nemrégiben végzett szisztematikus áttekintés nem mutatott egyértelmű hatást a teljes mortalitásra vagy a kombinált kardiovaszkuláris eseményekre (40). Meg kell azonban jegyezni, hogy ezekben a vizsgálatokban a betegek nem voltak diszlipidémiásak, és az alkalmazott ω-3 zsírsavak dózisa nem változott jelentős mértékben a trigliceridek vagy a HDL-koleszterin szintjében. Az ORIGIN (Output Reduction with a Initial Glargine Intervention) vizsgálat arra keresi a választ, hogy az ω-3 sav-etil-észterek csökkentik-e a szív- és érrendszeri halált a placebóhoz képest,> 12 000 diszglicémiás beteg esetén (41).

KILÁTÁSOK A JÖVŐRE

A koleszterin-észter transzferfehérje (CETP) gátlásának koncepciója súlyos csapást szenvedett, amikor az ILLUMINATE vizsgálat eredményei a mellékhatások növekedését mutatták ki a torcetrapibdal kezelt betegeknél (42). Mivel azonban a nemkívánatos események növekedése a torcetrapib célon kívüli hatásainak tudható be, más CETP-gátlókkal, például anacetrapibdal és JTT-705-tel kapcsolatos vizsgálatok folyamatban vannak, és segítenek rávilágítani erre a kérdésre (43).

Egy másik terápiás megközelítés hangsúlyozza az apoA-I szerepét a HDL részecskék anti-atherogén funkciójában. Egy kis vizsgálatban az intravénás rekombináns apoA-I Milano/foszfolipid komplexek intravaszkuláris ultrahanggal mérve a koszorúér-érelmeszesedés regresszióját eredményezték (44). Az ApoA-I utánzó peptideket vizsgálják, és legalábbis állatmodellekben azt találták, hogy növelik a pre-β HDL képződését, javítják a HDL által közvetített koleszterin kiáramlást, növelik a paraoxonáz aktivitást és a HDL-t gyulladásgátlóból gyulladásgátlóvá alakítják (45). ).

Nagyméretű unilamelláris vezikulumokat fejlesztettek ki, amelyek „elsüllyesztik vagy szivaccsá” kötik a HDL-ből származó koleszterint, így regenerálva a HDL-részecskéket, amelyek képesek felvenni a koleszterint a perifériás szövetekből (46.

Végül a máj X receptor agonistákat is vizsgálják a reverz koleszterin transzport fokozásának és az ateroszklerózis visszafordításának lehetséges mércéjeként (47). A nem szelektív LXRα és LXRβ agonisták első generációja azonban megemelte a plazma TG szintjét, és folyamatban van egy LXRβ-specifikus agonista keresése, amely ettől a hatástól mentes lehet.

Mindezek a terápiák a fejlesztés előzetes szakaszában vannak, és el kell telnie egy időnek a nagyszabású klinikai vizsgálatok elvégzése előtt.

KÖVETKEZTETÉSEK

A cukorbetegek kardiovaszkuláris morbiditásának és halálozásának kockázata a modern hatékony terápiák, például a sztatinok ellenére továbbra is magas. A kockázat egy része a metabolikus dyslipidemia egyéb összetevőinek tulajdonítható, nevezetesen a magas TG-szintnek, az alacsony HDL-koleszterinszintnek és a kicsi sűrű LDL-nek. A diszlipidémia ezen formájának ellenőrzésére irányuló jelenlegi kísérletek ellentmondásos vagy teljesen kiábrándító eredménnyel zárultak. Szükségünk van további terápiás lehetőségekre ezeknek a magas kockázatú betegeknek. A jelenleg rendelkezésre álló terápiákkal folytatott vizsgálatok várhatóan néhány nagyon szükséges választ adnak, és új terápiák várhatóan lelkesen várhatók.

Köszönetnyilvánítás

A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Lábjegyzetek

A melléklet közzétételét részben az Eli Lilly, az Ethicon Endo-Surgery, a Generex Biotechnology, a Hoffmann-La Roche, a Johnson & Johnson, a LifeScan, a Medtronic, az MSD, a Novo Nordisk, a Pfizer, a sanofi-aventis, és világszerte.