A cukorbetegségen túl a metformin „csodaszer” lehet

Bannister CA és mtsai. Diabetes Obes Metab. 2014; doi: 10.1111/dom.12354.
Barzilai N és mtsai. Cell Metab. 2016; doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Chan AT. Lancet Oncol. 2016; doi: 10.1016/S1470-2045 (16) 00006-1.
Ng TP és mtsai. J Alzheimers Dis. 2014; doi: 10.3233/JAD-131901.
Tseng CH. Eur J Endocrinol. 2012; doi: 10.1530/EJE-12-0369.

Sikeresen hozzáadta figyelmeztetéseihez. Új tartalom közzétételekor e-mailt kapunk.

Nem tudtuk feldolgozni a kérését. Kérlek, próbáld újra később. Ha a probléma továbbra is fennáll, kérjük, lépjen kapcsolatba a [email protected] címmel.

Az elmúlt 2 évtizedben a metformin a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének egyik fő támaszává vált, és mára az Egyesült Államokban és világszerte a betegség kezelésére ajánlott első vonalbeli gyógyszer.

Az Egyesült Államokban 1995 óta elérhető, a metformin vonzó terápia az orvosok és a betegek számára egyaránt. Tanulmányok szerint az ügynök biztonságos és hatékony, és körülbelül 4 dollárért a generikus gyógyszer egy hónapos ellátásáért ez a lehetőség megfizethető abban az időben, amikor sok vényköteles gyógyszert árulnak néhány beteg számára elérhető helyen.

"A metformin az első választott gyógyszer minden standard szerint" Oluwaranti Akiyode, PharmD, RPh, BCPS, CDE, professzor és klinikai gyógyszerész a Howard Egyetem Gyógyszerészeti Iskolájában elmondta az Endocrine Today-nak. „Ritkaság, hogy minden szakértő egyetért valamiben. Időben bevált, bevált, jó hatékonyságú, jó biztonsági profilú és olcsó. A metformin már jóval azelőtt volt, hogy az Egyesült Államokba került volna. Ezért csodálatosnak tartom, hogy csak egy gyógyszer van ebben az osztályban. ”

Új kutatások szerint a metformin ígéretes lehet a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és anélkül szenvedő betegek egészségi állapotának kezelésében vagy megelőzésében. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a metformin kardioprotektív lehet cukorbetegségben szenvedő betegeknél, és előnyös lehet stabil pangásos szívelégtelenség esetén. A szer emellett hozzájárulhat a terhesség arányának növeléséhez a policisztás petefészek-szindrómában, mell- és prosztatarák előnyöket biztosíthat, és neuroprotektív védelmet nyújt, amely csökkentheti a demenciát és a stroke kockázatát - mondta Akiyode.

/media/images/news/print/endocrine-today/2017/02_february/barzilar_nir1.jpg "/> MD Nir Barzilai azt kutatja, hogy a metformin megcélozhatja-e és késleltetheti-e az öregedést, hogy általában csökkentse-e az életkorral kapcsolatos betegségek előfordulását, ahelyett, hogy csak csökkentené a cukorbetegség előfordulását . Fotó az Albert Einstein Orvostudományi Egyetem engedélyével nyomtatva.

Nir Barzilai, orvos, endokrinológus és az Albert Einstein Orvostudományi Főiskola Öregedéskutató Intézetének igazgatója azt mondta, reméli, hogy az FDA-val együttműködve egy NIH/American Federation for Aging Research metformin-vizsgálatot végezhet az év végén - Az öregedés célzása a metforminnal (TAME) - ez megmutatja az ügynök azon képességét, hogy késleltesse az öregedéssel járó társbetegségek kialakulását, ezáltal csökkentve az élet végén a morbiditás időszakát.

"Ha a metformin megcélozhatja és késleltetheti az öregedést, akkor annak beadását általában kevesebb, az életkorral összefüggő betegséggel kell összekapcsolni, nem csupán egyetlen betegség csökkenő előfordulása mellett" - írták Barzilai és munkatársai a Cell 2016. júniusi számában megjelent tanulmányban. Anyagcsere. "Több randomizált klinikai vizsgálat és több megfigyelési vizsgálat adatai bizonyítékot szolgáltatnak egy ilyen hatásra, amely önmagában a glükózcsökkentéstől nem várható."

Az Endocrine Today beszélgetett olyan szakértőkkel, akik megvitatták a legújabb kutatásokat, amelyek bemutatták a metformin nem cukorbeteg előnyeit és a lehetséges mechanizmusok mögött álló elméleteket.

A Metformin története, mechanizmusa

A végül metforminná válás a középkorra nyúlik vissza, amikor a gyógynövényes szakemberek először kivonatokat nyertek a Galega officinais nevű növényből, amely alternatív néven francia orgona, hamis indigo és spanyol sainfoin néven ismert, a gyakori vizelés kezelésére. A növény hatóanyagát - a guanidint - először az 1800-as években izolálták, majd kevésbé szintetikus metforminként szintetizálták. A gyógyszert 1957-ben, illetve 1958-ban hagyták jóvá Franciaországban és az Egyesült Királyságban, de még 37 év telik el, mire az FDA jóváhagyja az ügynököt az Egyesült Államokban való használatra.

A gyógyszerrel szembeni kezdeti rezisztencia ellenére az FDA a közelmúltban nyitottabb volt olyan tanulmányok mérlegelésére, amelyek a metformin egyéb indikációit is megvizsgálhatnák olyan vizsgálatok révén, mint a TAME.

"Az FDA az elmúlt években növekvő rugalmasságot mutatott a metforminnal kapcsolatban, meglepő módon, tekintve eredeti helyzetét az 1980-as években, amikor megfogadta, hogy soha nem fogja jóváhagyni a gyógyszert" Alan J. Garber, MD, PhD, FACE, az Endocrine Today orvosi főszerkesztője mondta egy interjúban. "Meglepően határozott álláspont volt, amely nem feltétlenül a megfigyelési tudományon alapult, de összefüggött a [gyógyszer] unokatestvérének, a fenforminnak meglehetősen megdöbbentő toxicitásával." A fenformint az 1970-es évek végén kivonták a legtöbb piacról, mivel a betegeknél nagy volt a tejsavas acidózis kockázata.

Tanulmányok azt mutatják, hogy a metformin csökkenti a máj glükóztermelését, csökkenti a bél felszívódását és javítja az inzulinérzékenységet a perifériás glükózfelvétel és -felhasználás növelésével. A szulfonilkarbamidokkal ellentétben a metformin nem okoz hipoglikémiát vagy hiperinsulinémiát; az inzulin szekréció változatlan marad, miközben az éhomi inzulinszint és az egész napos plazma inzulin válasz csökkenhet.

A metformint leggyakrabban a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használják, akár önmagában, akár más szerekkel kombinálva, de a cukorbetegség kezelésére használatos a prediabetes, a terhességi cukorbetegség és a PCOS kezelésére is.

"Van néhány más, a metformin márkán kívüli felhasználása, amelyekre nincsenek erős bizonyítékaink, de ahol lehetségesek lehetnek, például a HIV-vel kapcsolatos lipodisztrófia" - mondta Akiyode. „Az atipikus antipszichotikus gyógyszereket szedő betegeknél az inzulinrezisztenciával kapcsolatos mellékhatásokat tapasztalhatnak. Ezért ezek a betegek fontolóra vehetik a metformin alkalmazását. A metabolikus szindrómában is szerepet játszhat, és intenzíven tanulmányozták nem alkoholos zsírmájbetegség esetén, bár a pioglitazonnak ott erősebb szerepe lehet. "

A metformin pontos működése ezen egyéb állapotok megcélzása miatt továbbra sem világos, mondta Akiyode, és nem minden beteg reagál a gyógyszerre ugyanúgy.

Évtizedekkel a jóváhagyása után - mondta Garber - a mechanizmus továbbra sem eléggé érthető.

"Senki sem tudja, hogyan működik a metformin" - mondta. - Ott van egy Nobel-díjas megállapításod, ha valaki előáll.

"A metformin, mint bármely más gyógyszer, válaszspektrumot eredményez" - mondta Garber. „A betegpopuláció egynegyede rendkívül jól teljesít. A lakosság fele meglehetősen jól teljesít, a betegpopuláció egynegyede pedig egyáltalán nem. "

Elhízás lehetőség

Sriram Machineni, MD, a bostoni Massachusettsi Általános Kórház munkatársa felidézte egy nemrégiben elhízott beteget, aki évek óta küzdött a fogyásért, ideértve az életmód módosítását és a többféle súlycsökkentő gyógyszert. Az általa alkalmazott antipszichotikus gyógyszer tovább hozzájárult a súlygyarapodásához - mondta Machineni.

Végül a metformin és a lorcaserin (Belviq, Eisai) kombinációja működött a beteg számára, aki azóta 50 kg-os fogyást tartott fenn.

Ezek az eredmények Machineni szerint betegspecifikusak voltak, mivel a metformin hatékonyan ellensúlyozza az antipszichotikus szerek súlygyarapodását. Ennek ellenére a metforminnal történő fogyás eredménye néha örvendetes meglepetés.

"Az az érdekes, amikor a metformint 10 betegből álló csoportban használom, közülük körülbelül hét vagy nem fogy, vagy marginálisan fogy" - mondta az Endocrine Today-nek. - De a három válaszadó nagyon drámai módon reagál. Azt mondják: „Azon a napon, amikor elkezdtem szedni a metformint, másnak éreztem magam.” Lehet, hogy köze van a metformin központi hatásaihoz, amikor képes átjutni a vér – agy gáton az organikus kationtranszporter (OCT2) útján.

"Nem igazán tudjuk, hogy ezeknél az embereknél hogyan vagy miért működik" - mondta Machineni. „El kell kezdenünk jelölőket keresni, hogy jobban azonosítsuk a válaszadókat. Ezek az emberek drámai módon reagálnak, és ugyanúgy reagálnak a piacon lévő bármely más súlycsökkentő gyógyszerre. "

A metformin nem javallott fogyás esetén. A Diabetes Megelőzési Program 1996 és 1999 között végzett tanulmányában a prediabetesben szenvedő résztvevők, akiket metformin-terápiával láttak el, csökkentek valamilyen súlyt (átlagosan 2,1 kg), de kevesebbet, mint az életmódbeli beavatkozáshoz rendeltek (átlagosan 5,6 kg), és messze nem 5% átlagos testsúlycsökkenés, amely általában szükséges ahhoz, hogy egy gyógyszer súlycsökkenést jelezzen.

"Tapasztalatom szerint azzal a betegpopulációval, amelyet látok, nem fogynak rajta" - mondta Akiyode. „De az irodalom alátámasztja, hogy a metformin súlysemleges. Egyeseknél előfordulhat, hogy egy kis fogyás tapasztalható, de nem elég, ha elhízás elleni szerként hirdetik. "

Bár a válaszadók csoportja aránytalanul kicsi, Machineni szerint a metformin alkalmazása elsődleges, elsődleges választás az elhízás szempontjából, akár önmagában, akár más szerekkel kombinálva, részben a gyógyszer alacsony költsége és biztonsága miatt.

"Előre vagyok a betegekkel, és elmondom nekik a számokat" - mondta Machineni. "Néha azt mondják:" Nem akarom ezt átélni, valami erőteljesebbet akarok előre. "Szóval, ezt a vitát folytatjuk, és együtt hozzuk meg a legjobb döntést, de kiderül, hogy a metformin az első kábítószer sok emberben, attól függően, hogy milyen egyéb betegségei vannak. "

Öregedésgátló előnyök

Más felmerülő bizonyítékok arra utalnak, hogy a metformin megőrizheti a kognitív funkciókat és csökkentheti a mortalitást - mondta Barzilai.

A szingapúri longitudinális öregedési tanulmányokban részt vevő 365 legalább 55 éves felnőtt elemzésében, Tze Pin Ng, MD, MBBS, a Szingapúri Nemzeti Egyetem gerontológiai kutatási programjának munkatársaival és munkatársaival értékelték a metformin használat és a kognitív károsodással járó nem-használat összefüggését (a Mini-Mental State Examination score alapján meghatározva), és a felhasználás időtartama (6 év, n = 114; > 6 év, n = 90). A Journal of Alzheimer Disease 2014. januári számában közzétett eredmények azt mutatták, hogy a metformin használata fordítottan összefügg a kognitív károsodással a longitudinális elemzés során (OR = 0,49; 95% CI, 0,25-0,95), és hogy a kognitív károsodás legkisebb kockázata összefüggésben van a gyógyszer több mint 6 évig tartó alkalmazásával a keresztmetszeti elemzésben (OR = 0,3; 95% CI, 0,11-0,8) és longitudinális elemzésben (OR = 0,27; 95% CI, 0,12-0,6).

A Diabetes, az elhízás és az anyagcsere című, 2014. novemberi megfigyelési tanulmányban, Christian A. Bannister, MSc, a Cardiffi Egyetem Cochrane Alapellátási és Közegészségügyi Intézetének tanulmányozta az összes okból bekövetkező halálozás progresszióját 78241 metforminnal kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg között, 12 222 szulfonilkarbamiddal kezelt és 90 463 diabétesz nélküli kontroll között, az Egyesült Királyság Klinikai Gyakorlatának adatai alapján. Kutatás Datalink.

A kutatók azt találták, hogy a metformin monoterápiával kezelt betegek túlélése hosszabb volt, mint az egyeztetett, nem cukorbeteg kontrollok (kiigazítatlan mortalitási arány 14,4, illetve 15,2/1000 személyév), míg a szulfonilkarbamiddal kezelteknél a túlélés és az egyeztetett kontrollok száma csökkent (kiigazítatlan mortalitás) 1000 személyévenként 50,9 és 28,7 halálozási arány).

"Ez alátámasztja a metformin első vonalbeli terápiáját, és azt jelenti, hogy a metformin előnytelen lehet a nem cukorbetegségben" - írták a kutatók.

Barzilai elmondta, hogy reményei szerint hasonló eredményeket tár fel a TAME-ben. A kutatók, az Amerikai Öregedéskutatási Szövetség támogatásával, 3000 65-79 éves felnőtt felvételét tervezik 14 központban szerte az Egyesült Államokban, mérve az időt egy olyan összetett eredmény új előfordulásáig, amely magában foglalja a CV eseményeket, a rákot, a demenciát és az halálozás 5 év alatt.

"A cukorbetegség valódi kockázata az öregedés" - mondta Barzilai. „Az öregedés ezerszeres kockázat, míg az elhízás nyolcszoros. Nincs összehasonlítás. Véleményem szerint, ha javulást mutat valamelyik betegség, akkor csak kicseréli az egyik betegséget egy másikra, hacsak nem az öregedést célozza meg. Az öregedés éppúgy a cukorbetegség célpontja, mint a specifikus gyógyszerek.

"A metformint eszköznek tartom" - mondta. „A metformin elsőrendű választás lesz, majd lesznek más gyógyszerek is, amelyek a metforminnal kombinálva egyre jobbak lesznek, ugyanúgy, ahogy a cukorbetegek és a magas vérnyomás és a koleszterin gyógyszerek is. Gyógyszerekre van szükséged ahhoz, hogy be tudj ugrani [öregedésgátló terápiákkal], és most nincsenek benne a játékban. "

A rákkal kapcsolatos halálozás

Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a metformin használata mind a csökkent rákos megbetegedések, mind a mortalitás csökkenésével járhat. Az European Journal of Endocrinology folyóiratban közzétett, 2012. szeptemberi tanulmányban, Chin-Hsiao Tseng, MD, PhD, a Tajvani Nemzeti Tajvani Egyetem Orvostudományi Főiskolája munkatársai és munkatársai 493 704 férfi és 502 139 vastagbélrák nélküli nő adatait elemezték, amelyek 2003 és 2005 között a nemzeti egészségbiztosítás hatálya alá tartoztak, és értékelték, hogy a metformin-kezelésnek volt-e védő hatása. Bár a cukorbetegeknél nagyobb volt a vastagbélrák kialakulásának kockázata, a metforminnal kezelt betegek 27% -kal csökkent kockázatúak a kutatók szerint. Összehasonlítva az 1 évnél rövidebb, 1 és 2 év közötti, valamint a cukorbetegséggel nem rendelkező betegek legalább 3 éves cukorbetegségét, a korrigált RR 1,308 (95% CI, 1,02-1,679), 1,087 (95% CI, 0,9-1,313) illetve 1,185 (95% CI, 1,055-1,33). A kutatók szerint a metformin használatának időtartama fordított tendenciát mutatott, RR-értéke 0,643 (95% CI, 0,49-0,845) volt a felhasználókban legalább 3 éven át, a nem használókkal szemben.

"A metformin egyértelműen befolyásolja az AMP-aktivált protein-kinázt, amely hatással van a mitokondriális energiatermelésre, és megfosztja a rosszindulatú, nem hatékony sejteket az energiától, és ezáltal csökkenti potenciális növekedési sebességüket" - mondta Garber. "Bár néhány megfigyelés [metforminnal] nemcsak a rák progressziójának [megakadályozását], hanem a rák előfordulását is jelenti, ami szélesebb körű hatásokra utalhat, mint pusztán az energiahiány."

A metformin védőszer szerepét értékelő 3. fázisú randomizált, kontrollált vizsgálat kommentárjában, amelyet 2016 márciusában publikáltak a The Lancet Oncology-ban., Andrew T. Chan, MD, MPH, egyetemi docens a Harvard Medical School-ban és a gasztroenterológiai képzési program programigazgatója a Massachusettsi Általános Kórházban megjegyezte, hogy a metformin rákellenes hatásának mechanisztikai indoklása meggyőző.

"A metformin iránti nagy érdeklődés a rák megelőzése iránt elsősorban azért van, mert az emberi populációkban bizonyítékok voltak arra vonatkozóan, hogy a metformint szedő egyéneknek kisebb a kockázata a rák kialakulásában" - mondta Chan az Endocrine Today-nek. „Ezen adatokkal párhuzamosan vannak olyan kísérleti eredmények, amelyek alátámasztják a metformin közvetlen hatását a rákot közvetítő vagy elősegítő specifikus utakra. Állatmodellekben és sejtsorokban egyaránt kimutatták, hogy a metformin gátolhatja a daganatok növekedésének szempontjából fontos kulcsfontosságú lépéseket, például a sejtnövekedés, a motilitás, az invázió és a migráció elősegítését. Érdeklődés mutatkozott, mert ez a két adatfolyam összefogta a metformin rákmegelőzési potenciálját. "

Néhány mechanizmust feltételeztek a történések magyarázatára - mondta. A legkiemelkedőbb elmélet az az elképzelés, hogy a metformin egy specifikus protein-kinázt aktivál, amely lefelé szabályozza az mTOR jelátviteli utat, amely fontos a tumorsejtek metabolizmusához.

"Tágabb értelemben van néhány bizonyíték arra, hogy maga az inzulin - és az inzulinhoz kapcsolódó utak - elősegíthetik a rákos megbetegedéseket" - mondta Chan. „Tehát van egy gondolat, hogy a metformin valóban modulálja az inzulint és érzékenyíti a sejteket az inzulinra, és ennek is köze lehet a hatásaihoz. Nem hiszem, hogy létezne határozott mechanizmus, de létezik néhány lehetséges mechanizmus, amely hihető lehet. "

A gyakran alkalmazott gyógyszerek, például a metformin, rákmegelőzésének újrafelhasználása néhány okból vonzó - mondta.

"Az egyik az, hogy rengeteg tapasztalattal rendelkezünk ezeknek a gyógyszereknek a használatában" - mondta Chan. „Sokat tudunk arról, hogy mit csinálnak, és a mellékhatásuk profiljáról. A klinikai gyakorlat szempontjából az emberek jobban ismerik ezeket a szereket, és kényelmesebb a használatuk. Tehát különböző lehetőségeket vizsgáltunk a meglévő bizonyítékok alapján, és olyan gyógyszerekre összpontosítottunk, amelyek úgy tűnik, hogy alacsony rák kockázatával járnak, mint például az aszpirin és a metformin.

"Arra kell gondolnunk, hogy a metforminnak két lehetséges szerepe van" - mondta. „Az egyik a rák megelőzésében, a másik a rák kezelésében. Lehetnek átfedő mechanizmusok, vagy lehetnek külön mechanizmusok. De szükség van mindkét forgatókönyvre kiterjedő tanulmányokra, mert mindkettőben ígéretes szerepe van a metforminnak. ” - írta Regina Schaffer

Referenciák:

További információért:

Oluwaranti Akiyode, PharmD, RPh, BCPS, CDE, a Howard Egyetem Gyógyszerészeti Főiskoláján érhető el, 2300 Fourth St., ÉNy, Washington, DC, 20059; e-mail: [email protected].

Nir Barzilai, orvos, az Albert Einstein Orvostudományi Főiskolán érhető el, 1300 Morris Park Ave., Belfer Building, # 701, Bronx, NY 10461; e-mail: [email protected].

Andrew T. Chan, MD, MPH, elérhető a Massachusettsi Általános Kórházban, Gasztrointesztinális Egységben, GRJ-722, 55 Fruit St., Boston, MA 02114; e-mail: [email protected].

Alan J. Garber, MD, PhD, FACE, a Baylor Klinikán érhető el, 6620 Main St., Suite 1100, Houston, TX 77030; e-mail: [email protected].

Sriram Machineni, MD, elérhető a Massachusettsi Általános Kórházban, 55 Fruit St., Boston, MA 02114; e-mail: [email protected].

Közzétételek: A Garber beszámol az Intarcia és a Novo Nordisk tanácsadásáról. Machineni arról számolt be, hogy oktatási tanácsadóként dolgozik az Ethiconnál, a Johnson & Johnson részlegén. Akiyode, Barzilai és Chan nem közöl releváns pénzügyi közzétételt.

Kattintson ide és olvassa el: "A metforminnak kell-e az első vonalbeli terápiát választania a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében?"