Tartós fogyás a mifepristonnal Cushing-szindrómával kezelt betegeknél: a SEISMIC vizsgálat nyomon követési elemzése és hosszú távú kiterjesztése

Henry G. Fein

Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Kar és Baltimorei Sinai Kórház, 2435 W. Belvedere Avenue, Baltimore, MD 21215 USA

T. Brooks Vaughan, III

Endokrinológiai, cukorbetegség- és anyagcsere-osztály, Alabamai Egyetem, Birminghami Orvostudományi Kar, BDB 706, 1720 2nd Avenue South, Birmingham, AL 35294 USA

Harvey Kushner

BioMedical Computer Research Institute, 9743 Redd Rambler Place, Philadelphia, PA 19115, USA

David Cram

Corcept Therapeutics, 149 Commonwealth Drive, Menlo Park, CA 94025, USA

Dat Nguyen

Corcept Therapeutics, 149 Commonwealth Drive, Menlo Park, CA 94025, USA

Absztrakt

Háttér

A túlsúly és az elhízás gyakoriak a Cushing-szindrómában (CS) szenvedő betegek körében, és egyes betegeknél a látszólag gyógyító műtét után is fennmaradhatnak, hozzájárulva a kardiometabolikus diszfunkcióhoz és a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázathoz. A mifepristone, egy szelektív glükokortikoid receptor antagonista, 24 hetes endogén CS-ben és társult 2-es típusú diabetes mellitusban/csökkent glükóztoleranciában vagy magas vérnyomásban szenvedő felnőttek (N = 50) 24 hetes vizsgálatában hatékony volt a hiperglikémia szabályozásában, akiknek nem sikerült operációja (SEISMIC, Mifepristone hatékonyságának és biztonságának vizsgálata az endogén Cushing-szindróma kezelésében). Ez az elemzés a hosszú távú súlyváltozást vizsgálja azon betegek körében, akik mifepristont kaptak a SEISMIC-ben, és beiratkoztak egy hosszú távú biztonsági kiterjesztésű (LTE) vizsgálatba.

Mód

A 24 hetes SEISMIC vizsgálatot és az azt követő 6 hetes gyógyszerellenes biztonsági értékelést befejező betegeket felkérték, hogy vegyenek részt az LTE vizsgálatban. A mifepristone dózisai a SEISMIC végén az LTE kezdő dózisai voltak. A testtömeg-mutatókat a SEISMIC kiindulási és 24. hetében, valamint az LTE 6., 12., 18., 24. és utolsó látogatásakor felülvizsgálták (az utolsó megfigyelés az LTE vizsgálat során gyűjtött).

Eredmények

Az LTE-be beiratkozott 30 beteg közül 29-nél (20/29 nő; átlagéletkor 44,7 ± 11,2 év) voltak értékelhető súlyadatok. Ezek a betegek mifepristont kaptak átlagosan 29,2 hónapig (8,4–41,9 tartomány). Az átlagos ± SD súly a SEISMIC kiindulási értékétől az LTE utolsó látogatásáig 10,3 ± 16,3 kg-mal (átlagosan 105,4 ± 34,3 kg-tól 95,1 ± 32,9 kg-ig) csökkent, ami 9,3% -os csökkenést jelent a kiindulási súlyhoz képest (P = 0,0008). A 29 LTE-beteg közül 18 (62,1%) a kezdeti 24 hetes kezelési időszak végére a testtömeg ≥5% -át veszítette el; ez a ≥5% -os fogyás 83,3% -ban (15/18) maradt fenn az LTE utolsó látogatásakor. Tíz beteg (34,5%) a SEISMIC 24. hetére a kezdeti testtömeg ≥10% -át vesztette el, amely az LTE utolsó látogatásakor 80% -ban megmaradt. Hosszú távú mifepriszton használat esetén nem észleltek új biztonsági jeleket.

Következtetés

A mifepriston 24 hetes vizsgálata során elért, klinikailag jelentős súlycsökkenés további két évig fennmaradt a terápiában maradt betegeknél. Úgy tűnik, hogy a mifepriston hosszú távú kezelése jótékony hatással van a testsúlyra az endogén CS-ben szenvedő betegeknél.

Próba regisztráció

Háttér

Az endogén Cushing-szindróma (CS), az emelkedett kortizol tartós kitettségéből eredő összetett anyagcserezavar, jelentős morbiditással és mortalitással jár, különösen a kardiovaszkuláris események kapcsán [1–4]. Az elhízás a CS egyik kiemelkedő jellemzője, a betegek 70-80% -át túlsúlyosak vagy elhízottak jellemzik [5–7]. A hasi elhízás hozzájárul az inzulinrezisztenciához, az anyagcsere-rendellenességekhez és a kardiovaszkuláris kockázathoz a CS-betegeknél [6, 8, 9]. Noha a mortalitás kockázata csökkenhet, ha a hiperkortizáció remisszióját elérik, ezekben a betegeknél a teljes mortalitás és a kardiovaszkuláris kockázat továbbra is magas marad a kontroll populációkhoz képest [4, 10]. Az adrenokortikotrop hormon (ACTH) - vagy a kortizolt szekretáló tumor - műtéti reszekciója, amely az első vonalbeli kezelés, a korai remisszió során gyakran csökkenti a testsúlyt [11–13]. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatták, hogy a testtömeg a kezdeti javulás után megnőhet, még akkor is, ha a posztoperatív biokémiai kúra bekövetkezik [7, 8, 14, 15], ami hozzájárulhat a megnövekedett kardiovaszkuláris rizikóhoz még akkor is, ha a műtét sikeres volt.

Visszatérő vagy tartós hypercortisolismusban szenvedő betegeknél - azaz azoknál, akiknél a remisszió nem sikerül - a mortalitás a kontroll populációkhoz képest nő (standardizált mortalitási arány 1,7–4,8) [3, 16, 17]. Tekintettel arra, hogy a hypercortisolizmus hosszú távú kiújulását követően a transzfenoidális hipofízis műtétet követően a Cushing-kórban szenvedő betegeknél a transzfenoidális hipofízis műtét után a betegek 66% -ánál számoltak be operáció után, átlagosan 14 évig (1–37 év között). [11, 18–22], a visszatérő betegség komoly aggodalomra ad okot. Ezért gyakran alkalmazzák a visszatérő vagy tartós endogén CS-ben szenvedő betegek másodlagos kezelési lehetőségeit, amelyek magukban foglalhatják a farmakológiai terápiát is. Szükség van adatokra a betegek farmakológiai kezelés utáni hosszú távú metabolikus profiljairól.

A glükokortikoid receptor antagonista, a Mifepristone (Korlym®, Corcept Therapeutics, Menlo Park, CA) a hiperglikémia jelentős javulásával társult a 24 hetes SEISMIC (a Mifepristone hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata az endogén Cushing-szindróma kezelésében) vizsgálatban; 15/25 (60%) ≥25% -kal csökkent a glükóz görbe alatti területe, 21/40 (52,5%) pedig ≥5 Hgmm-rel csökkent a diasztolés vérnyomásban, vagy csökkentette az antihipertenzív gyógyszereket [23]. A vizsgálat során az átlagos testtömeg jelentős csökkenését figyelték meg CS-ben szenvedő betegeknél is. Azok a betegek, akik befejezték a SEISMIC vizsgálatot, választhattak egy hosszú távú biztonsági kiterjesztésű (LTE) vizsgálatba való beiratkozást. Ez a jelentés nyomon követési adatokat mutat be, amelyek a mifepriston tartós hatását vizsgálják a testsúlyparaméterekre a SEISMIC vizsgálatban részt vevő betegeknél, akik később beléptek az LTE vizsgálatba.

Mód

A tanulmány megtervezéséről és a SEISMIC betegpopulációjáról korábban részleteket tettek közzé [23]. A SEISMIC egy 24 hetes, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt a mifepristonról, amelyet napi egyszeri orális dózisban adtak be megerősített endogén CS-ben szenvedő felnőtteknek, akik 2-es típusú cukorbetegségben szenvedtek, csökkent glükóztoleranciában szenvedtek vagy magas vérnyomás diagnosztizáltak [23]. kudarcot vallottak, vagy nem voltak jelöltek műtétre. A mifepristont 300 mg/nap dózissal kezdték, a titrálást a kutató klinikai belátása alapján legfeljebb 1200 mg/napra. A SEISMIC végén a betegek 6 héten át estek át a gyógyszerbiztonsági értékelésen. A SEISMIC-et befejező 34 beteg közül 30 választott beiratkozni az LTE vizsgálatba. A kezdő dózis az LTE-ben megegyezett a SEISMIC-ben a végső dózissal, további dózistitrálás a kezelő klinikai kutatók döntése alapján. A tanulmányterveket a Nyugati Intézményi Felülvizsgálati Testület (Puyallup, WA) és egy intézményi felülvizsgálati testület hagyta jóvá minden tanulmányi központban [23]. Mindkét beteg írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezését kapta. A betegek bármikor szabadon abbahagyták a vizsgálatokat.

Ez az elemzés áttekinti a SEISMIC kiindulási és 24. hetében, valamint az LTE vizsgálat 6., 12., 18., 24. hónapjában és az utolsó látogatás (minden beteg utolsó megfigyelése) során elvégzett súlyértékeléseket. A derék kerületét és a testösszetételt a SEISMIC-ben értékeltük, az LTE-t nem. A biztonságot a SEISMIC és a kiterjesztett vizsgálatok során értékelték a nemkívánatos események (AE), az életfontosságú jelek, a fizikai vizsgálatok és a klinikai laboratóriumi vizsgálatok révén.

Statisztikai analízis

Az összes numerikusan folytatott adat átlag ± SD-ként jelenik meg, hacsak másképp nincs meghatározva. A testtömeg százalékos változását kiindulási értékhez viszonyítva időpontról értékeltük, vegyes modellű, ismételt mértékű varianciaanalízissel. A hiányzó adatok után nem történt imputáció. A súlycsökkenést leíró jelleggel értékelték a beteg testtömegének legalább 5% -át kitevő kategorikus veszteség alkalmazásával. Kaplan-Meier-diagramot készítettünk a ≥ 5% -os súlyvesztés elérésének ideje alapján a SEISMIC-ben és az egész LTE-ben. Külön grafikont készítettünk, amely megmutatja az időt a ≥10% -os súlyvesztés elérésére. Az idő cenzúrázott volt azoknál a betegeknél, akik nem teljesítették az LTE-t. A testsúlycsökkenés tartósságát a testtömeg legalább 5% -ának megfelelő veszteségként határozták meg a SEISMIC 24. hetében, amelyet az LTE-vizsgálat jelzett tanulmányi látogatásaiig megtartottak. Egy további elemzésben a SEISMIC 24. hetében ≥10% -os súlyvesztést értékeltek, amelyet ezen a küszöbön tartottak az LTE-vizsgálatban jelzett tanulmányi látogatások során. Az összes ≤0,05 P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük, és Bonferroni-korrekciókat nem végeztek egyidejű többszörös következtetésekre. Valamennyi elemzést az SAS 9.2 verziójú szoftver (SAS Institute, Cary, NC) segítségével végeztük.

Eredmények

Betegek

Az LTE-be beiratkozott 30 CS-beteg közül (1. ábra) 29 betegről (20 nő és 9 férfi; átlagéletkor 44,7 ± 11,2 év) voltak értékelhető testtömeg-adatok (1. táblázat), akiket mifepristonnal kezeltek átlagos napi dózisa 758 ± 290 mg. Huszonhat betegnek volt CD, három betegnél pedig méhen kívüli ACTH. A kiindulási biokémiai állapotot a 2. táblázat tartalmazza. A betegeket az LTE-ben átlagosan 29,2 hónapig (8,4–41,9 hónapig) kezelték, és 25 beteg kapott terápiát legalább 2 évig. A SEISMIC vizsgálat kiindulópontjában hat beteg (20,7%) volt túlsúlyos (BMI 25–29), 21 (72,4%) elhízott (BMI ≥30); kilencnél a BMI ≥40 volt. A derék átlagos kerülete 122,4 ± 23,9 cm volt.