A daratumumab alapú kezelési módok nagyon hatékonyak és jól tolerálhatók a relapszusban szenvedő vagy refrakter multiplex myeloma esetén, a beteg életkorától függetlenül: a 3. fázisú CASTOR és POLLUX vizsgálatok alcsoportelemzése

Absztrakt

Bevezetés

A myeloma multiplex (MM) az idősek betegsége, amelyet az életkor előrehaladtával növekvő gyakoriság és a középkori kezdeti 69 éves életkor igazol. a túlélési előnyök azonban kevésbé kifejezettek a 60 év feletti betegeknél. 4 MM-ben szenvedő betegeknél a medián túlélési idők 75 évestől kezdve minden évtizedben folyamatosan csökkentek, daratumumabbal vagy anélkül (heti 16 mg/kg intravénásan [IV]). az 1. és 2. ciklus során, a 3-6. ciklusban kéthetente, majd azt követően 4 hetente a betegség előrehaladásáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a beleegyezés visszavonásáig). A D-Rd csoportba tartozó betegek osztott adag dexametazont kaptak a daratumumab adagolási heteiben (20 mg infúzió előtt; 20 mg másnap). A 75 évesnél idősebb betegek a teljes 20 mg-os adagot megkapták az infúzió előtt.

A CASTOR-ban a betegek nyolc, 21 napos ciklusban kaptak bortezomibot (1,3 mg/m 3 szubkután (SC) az 1., 4., 8. és 11. napon) és dexametazont (20 mg PO vagy IV. Az 1., 2., 4., 5. napon., 8, 9, 11 és 12; 160 mg/ciklus teljes dózisra az 1-8. Ciklus alatt) daratumumabbal vagy anélkül (16 mg/kg IV hetente az 1-3. Ciklusban, három hetente a 4-8. Ciklusban) és ezt követően négy hetente a beleegyezés visszavonásáig, a betegség előrehaladásáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig). 75 évnél idősebb betegeknél a dexametazon hetente 20 mg-ra csökkenthető. Mindkét vizsgálatban a daratumumabbal kezelt betegek infúzió előtti és utáni gyógyszereket kaptak az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) kialakulásának megakadályozása érdekében.

Eredmények és statisztikai elemzések

A Frailty-pontszámot nem értékelték, mivel ezeket a vizsgálatokat a mérőszám elfogadása előtt kezdték meg. 19 A biztonsági elemzési készlet minden olyan beteget felölelt, aki ≥1 vizsgálati kezelést kapott. A hatékonyságot a progresszió nélküli túlélés (PFS) és a válaszarány (1514) alapján értékelték, amelyek a kezelésre irányuló szándékon (ITT) és a válasz által értékelhető populációkon alapultak. Egy rétegzett log-rank teszt összehasonlította a PFS-t a csoportok között. A kockázati arányokat (HR) és a 95% -os konfidencia intervallumokat (CI) stratifikált Cox regressziós modell alkalmazásával becsültük meg, a kezelés az egyetlen magyarázó változó. Az eloszlásokat Kaplan-Meier módszerrel becsültük meg. Rétegzett Cochran-Mantel-Haenszel khi-négyzet teszt mérte a kezelési különbségeket az általános válaszarányban (ORR) és a nagyon jó részleges válasz (VGPR) vagy jobb és teljes válasz (CR) vagy jobb arányában.

Eredmények

A klinikai zárónapon, 2017. március 7-én a követés medián (tartományi) időtartama 25,4 (0-32,7) hónap volt a POLLUX esetében. A beiratkozott 569 beteg közül 29/286 (D-Rd) és 35/283 (Rd) ≥75 éves, 124/286 (D-Rd) és 108/283 (Rd) 65-74 éves volt. A CASTOR klinikai határideje 2017. január 11-e volt, a követés medián (tartományi) időtartama 19,4 (0-27,7) hónap volt. A CASTOR-ba bevont 498 beteg közül 23/251 (D-Vd) és 35/247 (Vd) ≥75 éves volt, valamint 96/251 (D-Vd) és 87/247 (Vd) 65-74 éves volt évek. Mindkét vizsgálatban a demográfiai és a kiindulási klinikai jellemzők egyensúlyban voltak a kezelési csoportok között (1. táblázat). A POLLUX-ban a ≥75 éves betegek közül a D-Rd csoportban 3/13 (23,1%) és az Rd csoportban 4/16 (25,0%) betegnek volt magas kockázatú citogenetikai rendellenessége. Hasonlóképpen, a CASTOR-ban ≥75 éves betegek közül a D-Vd csoportban 2/11 (18,2%) és a Vd csoportban 6/28 (21,4%) beteg volt magas citogenetikai kockázattal. A POLLUX-ban szenvedő 65–74 éves betegek közül 11 (16,4%) D-Rd csoportban és 13 (22,8%) Rd csoportban magas citogenetikai kockázati rendellenességek voltak. Hasonlóképpen, a CASTOR-ban szenvedő 65–74 éves betegek között a D-Vd csoportban 12 (16,7%) és a Vd csoportban 18 (25,4%) betegnek volt magas citogenetikai kockázata.

1. táblázat: Kiindulási és demográfiai jellemzők.

A POLLUX és a CASTOR betegek életkor szerinti elhelyezkedését az 1. ábra foglalja össze. A POLLUX-ban kilenc (31,0%) ≥75 éves, D-Rd-vel kezelt és 24 (68,6%) Rd-vel kezelt beteget abbahagytak. kezelés. A CASTOR-ban 11 (55,0%) ≥75 éves, D-Vd-ben részesült beteg és 15 (42,9%) Vd-vel kezelt beteg abbahagyta a kezelést. A D-Vd-re randomizált ≥75 éves betegek közül 3 (13,0%) nem kapott kezelést. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 65 és 74 év közötti betegeknél: a POLLUX-ban 51 (41,5%) D-Rd-vel kezelt és 76 (70,4%) Rd-ben részesülő beteg abbahagyta a kezelést, a CASTOR-ban pedig 56 (59,6%) ) betegek, akiket D-Vd-vel kezeltek, és 44 (51,2%), akik Vd-t kaptak, abbahagyták a kezelést.

1. ábra: 65–74 éves és ≥75 éves betegek diszpozíciója az (A) POLLUX és (B) CASTOR kezelésre irányuló szándékú populációja alapján. D-Rd: daratumumab/lenalidomid/dexametazon; Rd: lenalidomid/dexametazon; D-Vd: daratumumab/bortezomib/dexametazon; Vd, bortezomib/dexametha-sone. a Az ok alapján „a beteg nem volt hajlandó tovább kezelni a kezelést”. b Minden betegnek nyolc ciklus bortezomibot és dexametazont kellett kapnia. A 8. ciklust követően a csak bortezomibot és dexametazont kapó betegek egy megfigyelési szakaszba léptek, míg a daratumumab csoportba tartozó betegek továbbra is 4 hetente kaptak dara-tumumab monoterápiát. Az időközi elemzéssel minden beteg abbahagyta vagy befejezte a bortezomib és a dexametazon nyolc ciklusát.15

A POLLUX-ban a lenalidomid medián dózisintenzitása általában alacsonyabb volt mindkét kezelési ágban ≥75 éves betegeknél (D-Rd, 210.00 mg/ciklus; Rd, 305.00 mg/ciklus), összehasonlítva a 65-74 éves (D- Rd, 333,93 mg/ciklus; Rd, 420,00 mg/ciklus). A CAS-TOR-ban a bortezomib medián dózisintenzitása hasonló volt a ≥75 éves (D-Vd, 4,06 mg/m/ciklus; Vd, 4,37 mg/m/ciklus) és 65-74 éves (D-Vd, 4,56 mg/m/ciklus; Vd, 4,70 mg/m/ciklus).

A POLLUX-ban az ITT populációban a D-Rd Rd-vel szembeni klinikai előnye 25,4 hónapos medián követés után is fennmaradt (2. ábra). Az ITT populációban a PFS szignifikánsan meghosszabbodott a D-Rd és az Rd értékek között (medián: nem érte el 17,5 hónappal szemben; HR, 0,41; 95% CI, 0,31-0,53; P

2. ábra: 65–74 éves és ≥75 éves betegek PFS-je POLLUX és CASTOR-ban. PFS az ITT populációkban a ≥75 éves (A) és a 65-74 éves (B) betegeknél a POLLUX-ban, valamint a ≥75 éves (C) és 65-74 éves (D) betegeknél a CASTOR-ban. A PFS Kaplan-Meier becsléseken alapul. PFS: progresszió nélküli túlélés; ITT: kezelési szándék; Med: medián; NR: nem érte el; HR: veszélyességi arány; CI: konfidencia intervallum; Rd: lenalidomid/dexametazon; D-Rd: daratumumab/lenalidomid/dexametazon; Vd: bortezomib/dexametazon; D-Vd: daratumumab/bortezomib/dexametazon.

A CASTOR-ban az ITT populációban a D-Vd klinikai előnye a Vd-vel szemben 19,4 hónapos medián követés után is fennmaradt (2. ábra). A PFS szignifikánsan meghosszabbodott a D-Vd és a Vd között az ITT populációban (medián: 16,7 versus 7,1 hónap; HR, 0,31; 95% CI, 0,24-0,39; P

2. táblázat: A válaszarányok és az MRD (10–5 érzékenységi küszöb) összefoglalása a 65–74 éves és a ≥75 éves betegek körében a POLLUX és a CASTOR.

Azoknál a betegeknél, akik egy korábbi terápiás vonalat kaptak, a D-Rd-ben részesülő betegek nagyobb hányada érte el az MRD negatívit 10-es érzékenységi küszöb mellett (Online kiegészítő S1. Táblázat). A ≥75 éves betegek körében az MRD negativitás aránya 23,5% volt, szemben 12,5% (P = 0,407414), és a 65 és 74 év közötti betegeknél 24,2%, szemben a 8,5% -kal (P = 0,017519).

A CASTOR-ban ≥75 éves betegek körében magasabb ORR-t figyeltek meg a D-Vd-vel szemben a Vd-vel (95,0% vs. 78,8%; P = 0,1134), beleértve a magasabb vagy jobb VGPR arányt is (70,0% szemben 18,2%; P = 0,0002) illetve CR vagy jobb (25,0% versus 3,0%; P = 0,0154), ill. (2. táblázat). Hasonló eredményeket figyeltek meg a 65 és 74 év közötti betegeknél (ORR: 82,8% vs. 62,4%; P = 0,0022; VGPR vagy jobb: 64,5% szemben 27,1%; P

3. táblázat. A leggyakoribb TEAE a 65-74 éves és a ≥75 éves betegek körében a POLLUX és a CASTOR-ban.

A POLLUX-ban bármely fokozatú IRR-t 12 (41,4%) ≥75 éves és 57 (46,3%) 65-74 éves betegnél jelentettek (4. táblázat). A leggyakoribb IRR mindkét korcsoportban a nehézlégzés volt (≥75 év: 13,8%; 65-74 év: 10,6%). Az IRR többsége enyhe volt, a 3/4-es fokozatú IRR négy (13,8%) ≥75 éves és hat (4,9%) 65-74 éves betegnél fordult elő. A ≥75 éves betegek körében minden IRR az első infúzióval fordult elő, egy IRR kivételével, amely egy későbbi infúzió során következett be. A 65 és 74 év közötti betegek közül két (1,6%) beteg számolt be IRR-ről a második infúzióban, és hét (5,9%) beteg számolt be IRR-ről a következő infúziók során. A CASTOR-ban 13 (65,0%) ≥75 éves és 43 (45,7%) 65–74 éves beteg számolt be bármilyen fokú IRR-ről (4. táblázat). Az IRR általában enyhe volt, a 3/4-es fokozatú IRR 2 (10,0%) és 8 (8,5%) ≥75, illetve 65-74 éves betegnél fordult elő. A ≥75 éves betegek között nem számoltak be IRR-t a második vagy az azt követő infúziókban; csak egy betegnél (65-74 éves) volt IRR a második infúzióban. Mindkét vizsgálatban az IRR kezelhető volt, és nem eredményezte a kezelés leállítását ezekben a populációkban.

4. táblázat. A leggyakoribb IRR 65-74 éves és ≥75 éves betegek körében a POLLUX és a CASTOR-ban.

Vita

Az MM idősek betegsége, és a betegek heterogén populáció, amely különböző komorbiditásokra, csökkent funkcionális állapotra és megnövekedett törékenységi kockázatra adhat lehetőséget.6 A MM-ben szenvedő betegek kb. 35–40% -a 75 évnél idősebb, de fordítva ez a korcsoport alulreprezentált a klinikai vizsgálatokban.22 Annak megállapításához, hogy a kezelési stratégiák biztonságosak és hatékonyak-e az MM-ben szenvedő idős betegek számára, a klinikai vizsgálatok adatainak alcsoport-elemzésére van szükség. A POLLUX és a CASTOR jelenlegi alelemzésében a daratumumab hatékonyságát és biztonságosságát standard kezelési sémákkal kombinálva ≥75 éves és 65-74 éves betegeknél értékelték.

Korlátozott klinikai vizsgálati adatok állnak rendelkezésre az RRMM-ben szenvedő idős betegekre összpontosítva, amely populáció valószínűleg tolerálhatósági és biztonsági aggályokat mutat a kezeléssel kapcsolatban.236 Retrospektív, megfigyelési tanulmányt végeztek a bortezomib-alapú kezelések hatékonyságának és toxicitásának értékelésére dexametazon, mint megmentő terápia RRMM-ben szenvedő idős betegeknél. 23 A 65-89 éves (medián, 73 éves) és két korábbi terápiás mediánban részesült betegek (n = 81) (1-3. tartomány). A Vd hat ciklusának (1–11 tartomány) mediánját adtuk be, és a 24 hónapos medián követés után a medián PFS és OS 8, illetve 22 hónap volt. Részleges vagy jobb választ a betegek 65,4% -ánál értek el, köztük 11% CR-t és 12,5% VGPR-t. A leggyakoribb mellékhatások a perifériás neuropathia (a betegek 47% -a), a gyomor-bélrendszeri tünetek (22,2%), a thrombocytopenia (11,1%) és az anaemia (7,4%) voltak. Összességében ezek az eredmények összehasonlíthatók a fiatalabb betegeknél végzett Vd-vel végzett vizsgálatokkal