A differenciált pajzsmirigyrákra hajlamosító genetikai polimorfizmus: A genomszéles asszociációs vizsgálatok főbb megállapításainak áttekintése

Cikk információk

Absztrakt

BEVEZETÉS

A pajzsmirigyrák világszerte növekvő tendenciát mutat az elmúlt évtizedekben. A betegség arányának növekedése szinte teljes egészében a papilláris pajzsmirigyráknak (PTC) tulajdonítható, amely az összes pajzsmirigyrák több mint 80% -át teszi ki a 70 évesnél fiatalabb betegeknél. A második leggyakoribb szövettani pajzsmirigy rosszindulatú típus előfordulása hasonlóan a PTC-hez a follikuláris hámsejtekből, a follikuláris pajzsmirigyrák (FTC) körülbelül 5%. A pajzsmirigyrák két típusát, a PTC-t és az FTC-t differenciált pajzsmirigyráknak (DTC) nevezik, hogy szembeállítsák őket a gyengén differenciált és anaplasztikus carcinomákkal, amelyek szintén follikuláris sejtekből származnak, valamint a medullaris pajzsmirigyrákból, amelyek parafollikuláris C sejtekből származnak.

genetikai

A DTC genetikai hajlamát meg kell különböztetni az örökletes szindrómáktól, mivel ennek alapja az emberben rejlő genetikai polimorfizmus, nem pedig egyes gének mutációi, amelyek a szindrómás megbetegedések hátterében állnak és a mendeli öröklődés formáját mutatják be. Míg az intracelluláris útvonalakat megszakító és végül a daganat fejlődését okozó okozati mutációk erősen behatolóak, a különböző típusú emberi rákok és multifaktoriális vagy komplex betegségek bizonyítékai azt mutatják, hogy a genetikai hajlam forrása nagyszámú alacsony behatolású allél, meglehetősen kicsi hatásmérettel [ 45]. Ebben a cikkben áttekintjük azoknak a genetikai variációknak a kutatási területét, amelyek befolyásolják a nem családi DTC kialakulásának esélyét az emberekben, összpontosítva a közös egy nukleotid polimorfizmusok (SNP) genetikai asszociációs vizsgálataira.

EGY NUKLEOTID POLIMORFIZMÁK AZ EMBERI GENOMÁBAN ÉS A NEM SZINDRÓMUSZ TIRIDOS RÁK GENETIKUS ÖSSZETEVŐJE

Az SNP-t úgy definiáljuk, mint egy DNS-szekvencia egyetlen helyzetében bekövetkező változást az egyének között. A Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ (NCBI) dbSNP adatbázisának jelenlegi 151-es verziója 660,8 millió genetikai variánst tartalmaz, amelyekből 113,9 milliót validáltak (összehasonlítva kb. 62,7 millióval, 44,3 millióval validáltak a 2013. április 138., öt évvel ezelőtt) [6 ]. Figyelembe véve az emberi genom 3,2 milliárd bázispár nagyságát, várhatóan átlagosan egyszer fordul elő változás az 5. és 10. nukleotid között, ami nem igazán helyes. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a dbSNP az összes rendelkezésre álló információt tartalmazza a rövid genetikai variációkról, nem csak az SNP-kről, hogy egyes változatok feleslegesek vagy nagyon alacsony frekvenciájúak lehetnek, így nem feltétlenül találhatók meg minden emberben, vagy etnikai jellegűek lehetnek. Valójában az SNP-k a becslések szerint az egyedi genomban 100-300 bázisban egyszer fordulnak elő.

Az adatbázisban az SNP-ket „rs1234567890” jelöléssel látják el, ahol az „rs” jelentése „referencia SNP”, és az „1234567890” tetszőleges szám lehet 2-jegyű vagy hosszabb. Az SNP-ket általában „gyakori” -nak nevezik, ha gyakorisága> 1% egy populációban, míg a ritkábbakat „ritkának” nevezik. Néha a szakirodalomban megtalálhatók a „közös” SNP gyakoriság ≥5%, a „ritka” meghatározása ≥1% és

A 2q35 kromoszómán található rs966423 variáns a DIRC3 gén, amelynek működése nincs megállapítva, de feltételezhetően feltételezett tumorszuppresszor.

Az SNP rs2439302, 8p12-nél, az NRG1 a neuregulin 1-t kódoló gén, amely egy humán epidermális növekedési faktor 3 receptor (HER3) ligandum. NRG1 aktiválni tudja a proliferatív és túlélési mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) és AKT jelátviteli utakat olyan körülmények között, amelyek HER2/HER3 dimer indukciót okoznak a pajzsmirigyrák sejtjeiben [30].

Egy funkcionális vizsgálatban kimutatták, hogy az 14s13,3-nél lévő rs944289 szabályozza az expressziót PTCSC3, pajzsmirigyrák sejtvonalakban tumorszuppresszor tulajdonságokkal rendelkező lincRNS gén [33]. Helyreállítása PTCSC3 a sejtvonalakban történő expresszió gátolta a sejtek növekedését és befolyásolta az (1) DNS-replikációnak, rekombinációnak és helyreállításnak, gén-expressziónak, aminosav-anyagcserének megfelelő gének expresszióját; (2) sejtmozgás, tumor morfológia, sejthalál; és (3) sejtszerkezet és -szervezés, sejtfunkció és szöveti morfológiai hálózatok. PTCSC3 expressziója a PTC-ben a normális pajzsmirigyhez képest szignifikánsan alacsonyabb volt a japán PTC vizsgálatunkban [27], összhangban az említett munkával. Megjegyzendő: rs944289 (PTCSC3) és az rs2439302 (NRG1) nemcsak a pajzsmirigyrákhoz, hanem a follikuláris adenómához is társultak [27]. Ez azt jelzi, hogy az által közvetített mechanizmusok PTCSC3 és az NRG1 valószínűleg nemcsak a karcinogenezisben, hanem tágabban a pajzsmirigy tumorgenezisében is szerepet játszik.

A 14q13.3 kromoszóma-lokusz valószínűleg egynél több pajzsmirigyrákra hajlamosító genetikai változatot tartalmaz. A szérum pajzsmirigy-stimuláló hormon szintjével és a pajzsmirigy malignitásával összefüggésben közölt SNP rs116909374 [20] a MAP3K12-kötődés gátló fehérjére 1 mutathat (MBIP) gén, amelynek terméke szabályozza az emberi daganatok számos típusának, köztük a pajzsmirigy rosszindulatú daganatának JNK útját.

A közelmúltban további hat SNP felfedezése volt lehetséges a konzorciumalapú vizsgálatban a nagyon nagy mintaméret miatt (1. táblázat, alsó rész) [24]. Az 1q42.2-nél lévő rs12129938 vezető SNP a pecanex 2 homológ első intronjában található (PCNXL2; Drosophila). A fokozottan konzervált szerep PCNXL2 a gén nincs megállapítva, de tartalmaz kódoló mononukleotid ismétléseket, amelyek magas mikroszatellit instabilitású daganatokkal társulnak.

Az ólomváltozat, az rs6793295 3q26,2-nél, missense mutációt (p.Ser249Gly) eredményez egy 34-et tartalmazó LRC-ben (LRRC34) gazdag leucin-ismétlésben, amely fehérje azt sugallja, hogy szerepet játszik a riboszóma biogenezisében a pluripotens őssejtekben [34]. Ennek a génnek a pajzsmirigyben betöltött szerepe nem ismert, és lehetséges, hogy ezen a kromoszóma régióban más géneket is figyelembe kell venni.

Az SNP rs10069690 5p15,33-nál a telomeráz reverz transzkriptáz negyedik intronjában található (TERT), amely a telomer hosszúság-fenntartó komplexum alapvető eleme. TERT gyengén expresszálódik a normál pajzsmirigyszövetben, de számos rákos megbetegedésben, köztük a pajzsmirigyrákban [35] újra aktiválódik a transzkripciós szabályozás révén. Mutációk a TERT a pajzsmirigyrák promóterének prognosztikai potenciálja van, ha a BRAF V600E mutáció [36].

Az 5q22.1 kromoszóma egyik változatához legközelebb álló gén, az rs-73227498, az eritrocita membrán fehérje sávja, például a 4A (EPB41L4A), amely a citoszkeleton és a plazmamembrán közötti kölcsönhatásokat közvetíti, feltételezhetően részt vesz a β-catenin szignálútban. A β-katenin a rákban az epithel-mesenchymalis átmenet markere, és a Wnt/β-catenin szignalizáció aberráns aktivációja szerepet játszott a pajzsmirigy karcinogenezisében [37].

Az SNP rs7902587 10q24,33-nál található, kb. 16 Kb-vel az STN1, CST komplex alegység (OBFC1), amelynek terméke részt vesz a DNS-replikáció szempontjából fontos DNS-polimeráz-alfa-primáz aktivitás stimulálásában, valamint egy telomerrel társult komplex tagja. Kapcsolata OBFC1 pajzsmirigyrák kezelésére nincs megállapítva. Érdekes módon korábban megállapították, hogy ebben a régióban egy másik genetikai variáns kockázatot jelent a melanomára [38].

A 15q22.33 rs2289261 rovat a SMAD 3. családtagjában található (SMAD3) intron, amely a transzformáló növekedési faktor β (TGFβ) jelátvitel transzkripciós mediátorát kódolja. A TGFβ bőségesen expresszálódik a pajzsmirigyrák epitheliumában, ezzel ellentétben nincs normális follikuláris sejt [39], és feltételezik, hogy részt vesz az epithelium-mezenhimális átmenetben. Valószínű, hogy az rs2289261 rámutat a TGFβ útvonal fontosságára a pajzsmirigy karcinogenezisében.

A koreai GWAS-tanulmány

Az ázsiai populációkban a DTC egyetlen nagyszabású GWAS-ját nemrégiben Koreában hajtották végre [40]. Bár a tanulmányban közölt SNP-k nem mindig ugyanazok, mint az európai sorozatokban, részben a különböző genotipizáló platformok miatt, az eredmények egyértelműen megerősítették a DIRC3, NRG1, FOXE1, és NKX2-1 lokuszok DTC-vel (2. táblázat, 2. ábra). Ezenkívül hét új, jelentős asszociációs jelet találtak: rs11175834 (metionin-szulfoxid-reduktáz B3 [MSRB3], 12q14.3. kromoszóma), rs4915076 (vav guanin nukleotidcserélő faktor 3 [VAV3], 1p13.3 kromoszóma), rs1874564 (septin 11 [11. SZEPT], 4q21.1 kromoszóma), rs9858271 (törékeny hisztidin triád [FHIT], 3p14.2. kromoszóma), rs7248104 (inzulinreceptor [INSR], kromoszóma 19p13.2), rs16934253 (oldott hordozó család, B1 tag [SLC24A6], 12q24.13 kromoszóma) és rs4649295 (PCNXL2, kromoszóma 1q42.2). Ne feledje, hogy ez utóbbi lokuszról először azt jelentették, hogy az európai ősök populációjában [24] a DTC kockázatát jelentette, alig néhány hónappal a koreai tanulmány előtt, amely valójában önállóan megismételte az asszociációt.