Felnőttkorban kezdődő Still-kór: jelenlegi kihívások és jövőbeli kilátások

Mariam Siddiqui

1 Reumatológiai Osztály

Michael S Putman

2 Belgyógyászati Klinika, A Chicagói Egyetem Orvosi Központja, Chicago, IL, USA

Anisha B Dua

1 Reumatológiai Osztály

Absztrakt

A felnőtteknél kialakuló Still-kór (AOSD) - egy multiszisztémás gyulladásos állapot, amelyet magas láz, polyarthritis, evansens bőrkiütés és garatgyulladás jellemez - kihívást jelentett a célszerű diagnosztizálás és a hatékony kezelés szempontjából. Kérdések maradnak az AOSD mögöttes patofiziológiájáról és etiológiájáról. A patognomonikus diagnosztikai tesztek és a megbízható biomarkerek még nem ismertek. Az elmúlt évtizedben jelentős előrelépés történt. A glikozilezett ferritint alkalmazó diagnosztikai kritériumok javították a specifitást. A fontosabb, újszerű biológiai terápiák fontos támpontokat kínáltak az AOSD mögöttes patofiziológiájához. A citokin-specifikus biológiai terápiák kulcsfontosságúak voltak abban, hogy hatékonyabb kezelést biztosítsanak a hagyományos kezeléssel szemben ellenálló betegségben. Míg az IL-1 terápia hatékonynak bizonyult a refrakter betegségben, az IL-6 és IL-18 elleni új terápiák nagy ígéretet mutatnak, és jelenleg vizsgálják őket.

Bevezetés

A felnőttkori kezdetű Still-kór (AOSD) egy ritka multiszisztémás gyulladásos állapot, amelyet magas láz, polyarthritis vagy arthralgia, evansens kiütés és garatgyulladás jellemez. Noha dr. George Still először 1897-ben jegyezte meg a gyermekeknél, az AOSD-t addig nem ismerték el, amíg Bywaters 1971-ben le nem írta. klinikai szempontból meghatározva, és a biológiai terápiák forradalma hatással volt rájuk. 2, 3 E fejlődés ellenére sok kihívás maradt. Az AOSD etiológiai tényezői és patogenezise nagyrészt homályos. A diagnosztikai késéseket és a betegség szövődményeit súlyosbítja a patognomonikus szerológiai vagy klinikai betegség markerek hiánya. A klinikai kutatás lényegében esettanulmányokra és kis retrospektív sorozatokra korlátozódott. A továbbiakban az AOSD alapjául szolgáló mechanizmusok kutatása új utakat kínálhat a kockázati csoportok azonosításához, az AOSD célszerűbb diagnosztizálásához, a prognosztikai markerek azonosításához és a célzottabb terápia biztosításához.

Etiológia és patogenezis

Évtizedes kutatások ellenére a betegség kiváltói, a genetikai markerek és a patogenezis továbbra sem tisztázott. Az életkornak megfelelő testvérek nagy esettanulmányos vizsgálatában az AOSD-s betegeknél nem nőtt a dohányzás, a kábítószer-fogyasztás, a műtét, a terhesség, a transzfúzió vagy az étrend megváltozása. 4 Ezenkívül az AOSD nem mutat megnövekedett előfordulást a családokban, az etnikai csoportokban vagy bizonyos földrajzi területeken, ami egyetlen gén asszociációval ellentétes. 5 Számos más esettanulmány különálló HLA allélokat vizsgált az AOSD-vel való összefüggésben. 29 esetből álló sorozatban a HLA-DR4 elterjedtségét találták. 6 Egy későbbi kanadai felmérés szoros összefüggéseket írt le az AOSD és a HLA-B17, B18, B35 és DR2 között. 7 Mások összefüggéseket mutattak a HLA-DR7 és a HLA-DRB1 genotípusok és az AOSD között. 8., 9. Az asszociációs vizsgálatokból és a HLA gén lokuszokból tehát nem sikerült következetes eredményt elérni. Általánosságban erős kapcsolatokat figyeltek meg az IL-6, IL-1 és IL-18 gyulladásos citokinek között mind AOSD-ban, mind sJIA-ban. 2, 10

A fertőzéseket és a rosszindulatú daganatokat az AOSD etiológiájaként gyanítják, főleg hasonló klinikai megjelenésük és az AOSD diagnózisokkal való időbeli kapcsolatuk miatt. Az AOSD-val egyidejűleg számos mikroorganizmust figyeltek meg, köztük a parvovírust B19, rubeolát, echovírust 7, Yersinia spp., Epstein – Barr vírust, citomegalovírust, coxsackie B4-et és chlamydiát. 2, 11 - 14 Hasonlóképpen, az AOSD egyedi eseteit észlelték nyelőcsőrákkal, emlőrákkal, vesesejtes karcinómával, petefészekrákkal, melanomával, papilláris pajzsmirigyrákkal, non-Hodgkin-limfómával és több más rákkal. 15 - 21 A fertőzés vagy a rosszindulatú daganat és az AOSD közötti okozati összefüggést azonban még soha nem sikerült egyértelműen megállapítani. Röviden, különféle genetikai, fertőző és rosszindulatú etiológiákat javasoltak, de egyik sem volt reprodukálható nagyobb sorozatban.

Diagnosztikai kihívások

Az AOSD vagy az sJIA diagnosztizálása nehéz lehet, tekintettel a fő jellemzőik - magas láz, ízületi gyulladás és kiütés - érzékenységének hiányára. Ez az előadás könnyen összetéveszthető fertőzésekkel, egyéb autoimmun betegségekkel és rosszindulatú daganatokkal. Az ismeretlen eredetű lázas betegek egy sorozatában az AOSD-vel diagnosztizált betegek 90% -a antibiotikumot is kapott. 22 Ezenkívül az AOSD és az sJIA ritkán fordul elő, az előfordulási gyakoriságot évi 100 000 emberre 0,16 esetre becsülik 23, illetve évi 100 000 emberre 0,6 esetre. 10 Az állapot ritkasága és a nem specifikus klinikai megjelenés miatt a diagnózis gyakran késik. Egy nemrégiben 57 betegből vett retrospektív sorozat 4 hónapos átlagidőt talált a diagnózis felállításáig. Ezenkívül az ízületi gyulladással és kiütéssel jelentkező betegek empirikus nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket vagy akár szteroidokat is kaphatnak, amelyek akaratlanul is kezelhetik az AOSD epizódját.

Az AOSD célszerű diagnózisának bonyolítása végleges diagnosztikai tesztet még nem kell felfedezni. Attól függően, hogy mely kritériumokat alkalmazzák, a reumatoid faktor és az antinukleáris antitest tesztek definíció szerint negatívak. A gyulladásos markerek, mint például a C-reaktív fehérje (CRP) és az eritrocita szedimentációs sebesség (ESR), nem specifikus emelkedései az esetek majdnem 100% -ában vannak jelen. 5., 7. Tekintettel a fertőzések, a daganatok és más autoimmun betegségek differenciáldiagnózisára, ezek általában nem hasznosak. A csontvelő biopsziák általában a reaktív csontvelővel összhangban lévő, nem specifikus granulocita hiperpláziát tárják fel, az 5, 7 és más szövetek biopsziái elsősorban a malignitás kizárására szolgálnak.

Az eddigi legígéretesebb index - a glikozilezett ferritin - hasznos volt, de nem végleges. Míg az egészséges kontrollokban a szérum ferritin 50–80% -a glikozilezett, a vizsgálatok szignifikáns csökkenést mutattak az AOSD-ban szenvedők körében. 24 A szérum ferritinszintjének ötszöröse a normál érték és a glikozilezett ferritin ≤20% -a 92,9% -os specificitást eredményez, amely magasabb, mint a publikált diagnosztikai kritériumok többsége. 25, 26 Ez az intézkedés azonban csak 43,2% -ban érzékeny, és a diagnosztikai munka részeként nem ellenőrzik rutinszerűen. Sőt, bár az AOSD-s betegek 70% -ánál jelentősen megemelkedett ferritinszint figyelhető meg, a magas ferritinszint szintén a rosszindulatú daganat és a fertőzés közös jellemzője. 27 Következésképpen a ferritinszintek csak akkor lehetnek hasznosak, ha azok rendkívül magasak, a klinikai gyanú már magas, vagy a diagnosztikai kritériumok teljesítésének részeként.

Ezen korlátozások figyelembevételével több klinikai kritériumot javasoltak. 28 - 33 A Yamaguchi kritériumok érzékenysége a legmagasabb (93,5%), a Fautrel kritériumoké a legmagasabb (98,5%). 32., 33. A Yamaguchi kritériumok váltak a legszélesebb körben elfogadottá, de nem tartalmazzák a glikozilezett ferritint, és megkövetelik az AOSD-t utánzó neoplazmák, fertőzések és autoimmun betegségek kizárását (1. táblázat). 72 AOSD-s és 130 kontrollos beteg 2002-es retrospektív elemzésével Fautrel és munkatársai frissített kritériumokat dolgoztak ki 80,6% -os érzékenységgel és 98,5% -os specificitással (1. táblázat). 33 A magasabb specifitás és a kizárások hiánya miatt ezek a kritériumok képezhetik a pontosabb kutatás alapját. A viszonylag alacsony érzékenység azonban azt jelenti, hogy továbbra is a Yamaguchi kritériumokat kell alkalmazni az AOSD kizárására.

Asztal 1

Két javasolt diagnosztikai kritériumkészlet az AOSD számára