A foszfolipidek és az inzulinrezisztencia kapcsolata: A klinikai és a kísérleti vizsgálatok között

Regeneratív Orvostudományi Központ, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Qingdao Egyetem, Qingdao, Kína

Levelezés

Wenguang Chang, Regeneratív Orvostudományi Központ, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Qingdao Egyetem, Qingdao, Kína.

Farmakológiai és Terápiás, Biokémiai és Orvosi Genetikai Tanszék, Ateroszklerózis Kutató és Kezelő Központ, DREAM Manitobai Gyermekkórház Kutatóintézet, Manitobai Egyetem, Winnipeg, MB, Kanada

Regeneratív Orvostudományi Központ, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Qingdao Egyetem, Qingdao, Kína

Levelezés

Wenguang Chang, Regeneratív Orvostudományi Központ, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Qingdao Egyetem, Qingdao, Kína.

Regeneratív Orvostudományi Központ, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Qingdao Egyetem, Qingdao, Kína

Absztrakt

A magas zsírtartalmú étrend és a helytelen életstílus által kiváltott inzulinrezisztencia a metabolikus betegségek patogenezisében játszik szerepet. A mögöttes molekuláris mechanizmusok azonban továbbra sem tisztázottak. A metabolikus diszfunkcióval kapcsolatos legújabb vizsgálatok ezt túlmutatták az egyszerűen megemelkedett koleszterin- és trigliceridszinteken, és meghatározták a lipidanyagcsere kulcsfontosságú szerepét. Például a megváltozott foszfolipid anyagcsere mára központi szerepet kapott a metabolikus betegség patogenezisében. Ebben az áttekintésben megvitatjuk az inzulinérzékenység és a foszfolipid anyagcsere közötti összefüggést, és kiemeljük az elmúlt évtizedek legjelentősebb felfedezéseit. Végül összefoglaljuk a foszfolipidekkel és az inzulinrezisztenciával kapcsolatos molekuláris mechanizmusokkal kapcsolatos jelenlegi ismereteket, és új betekintést nyújtunk kapcsolatuk jövőbeli kutatásához.

1. BEMUTATKOZÁS

2 FOSZFOLIPIDSZINTÉZIS

3 Klinikai bizonyítékok a foszfolipidek és az inzulin érzékenység közötti társuláshoz

Más glicerin-foszfolipidek, mint például a kardiolipin és a foszfatidil-inozitol-származékok, klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy összefüggenek az inzulinérzékenységgel. 48, 49 A 2-es típusú cukorbetegek napi mérsékelt intenzitású testgyakorlása növelte a kardiolipin-tartalmat, és ez az inzulinérzékenység javulásával járt. 49 Érdekes, hogy a gyomor bypass műtét révén súlycsökkentő elhízott betegek csak a kardiolipin specifikus zsírsavfajtáiban mutattak testmozgást követően, az összes kardiolipintartalom jelentős változása nélkül. 50 Ebben a tanulmányban a kontrollhoz képest megnövekedett inzulinérzékenység a kardiolipin (C18: 2) 4 fajok növekedésével és a kardiolipin (C18: 2) 3 (C18: 1) 1, a kardiolipin (C18: 2) 2 ( C18: 1) 2 és kardiolipin (C18: 2) 3 (C18: 0) 1 fajok az összes kardiolipintartalom jelentős változása nélkül.

Elhízott/károsodott glükóztoleráns emberektől származó tenyésztett myocytákban glükóztranszport és atípusos protein-kináz C (αPKC) aktiváció hibáit figyelték meg. 51 A PIP3, amely az I. osztályú foszfoinozitid-3-kinázok (PI3K) foszfatidil-inozitol-származéka (2. ábra), köztudottan az αPKC-n keresztül közvetíti az inzulinhatásokat a glükóztranszportban. 48 Ebben a klinikai hiperinsulinémiás-euglikémiás clamp vizsgálatban a kontrollhoz képest az inzulin indukálta αPKC aktivációt csökkentette a PIP3 csökkent képessége közvetlenül aktiválni az αPKC-kat a csökkent glükóztolerancia és 2-es típusú cukorbetegek csoportjában. Felvetődött, hogy ez a hibás αPKC aktiváció, amelyet a PIP3 közvetít, hozzájárulhat a vázizom inzulinrezisztenciájához.

A glicerin-foszfolipidek mellett a megváltozott szfingomielin az inzulinrezisztenciával társult klinikai vizsgálatokban. Az eritrocita membrán és az adipocita membrán szfingomielin-tartalma pozitív korrelációban volt a kiindulási éhomi plazma inzulinnal és a HOMA-IR-rel sovány és túlsúlyos (de nem cukorbeteg) résztvevőknél. 9, 10 Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a szfingomielin egyes zsírsavfajtái, például a szfingomielin (C18: 0), de a teljes szfingomielin nem, pozitívan korreláltak az inzulinrezisztenciával, 52 Egy másik klinikai vizsgálat azonban azt találta, hogy a szfingomielin (C16: 0, C24: 1, C26: 1) idősebb felnőtteknél (átlagéletkor> 70 év) a kóros HOMA ‐ IR csökkenésének valószínűségével társultak, 41 arra utalva, hogy az egyes sphingomyelin fajok eltérő kapcsolatban lehetnek az inzulinrezisztenciával.

Bár a klinikai vizsgálatok kimutatták az összefüggést a foszfolipidek és az inzulinérzékenység között, még mindig nem világos, hogy a foszfolipidek változásai okozzák-e az inzulinrezisztenciát. A közelmúltban 431 résztvevő metabolomanalízisét végezték el, amelybe 2117 normoglikémiás amerikai indiánból származó 133 újonnan kifejlesztett 2-es típusú cukorbeteg vett részt, átlagosan 5,5 évig, 11 foszfatidilkolin (22: 6, 20: 4) és három másik metabolit volt szignifikánsan társítva csökkent a cukorbetegség kockázata, 11 ami a foszfatidilkolin rendellenes összetételére utal, az inzulinrezisztencia oka lehet. Az inzulinérzékenység és a foszfolipidek közötti összefüggés azonban nagyon összetett folyamat, mivel az inzulinstimulációra adott válaszként a többszörös sejtváltozás összefügg a megváltozott foszfolipid anyagcserével.

4 KÍSÉRLETES BIZONYÍTVÁNYOK A FOSZFOLIPIDEK ÉS AZ INSULINI ÉRZÉKENYSÉG ÉS A KAPCSOLÓDÓ MECHANIZMUSOK KÖZÖTTI SZÖVETSÉGEKHEZ

4.1 A foszfatidilkolin, a foszfatidiletanolamin és az inzulinérzékenység összefüggése

4.2 A foszfatidil-inozitol és a foszfatidil-inozit-származékok szerepe az inzulinérzékenységben és az inzulin szekrécióban

4.3 A kardiolipin szerepe a mitokondriális működésben és az inzulinérzékenységben

A kardiolipin a mitokondriális dinamikus szabályozásban is részt vesz. A mitokondriális dinamikus változások szorosan összefüggenek az inzulinrezisztenciával. A máj-specifikus mitofusin 2 (Mfn2) leütéssel (a mitokondriumok fúziójának kulcsfontosságú fehérje) rendelkező egerek máj inzulinrezisztenciát és glükóz intoleranciát mutattak. Fokozott mitokondriális hasadást figyeltek meg az elhízott rágcsálók és az emberek vázizmában, és ezt inzulinrezisztencia kíséri. 52, 82, 83 Ezenkívül a magas zsírtartalmú patkányok etetése a Drp1 változásain keresztül mitokondriális hasadást és inzulinrezisztenciát indukál az agy háti vagális komplexumában. 84 Az ALCAT1 túlzott expressziója, amely megnöveli a kardiolipin hosszú láncú, többszörösen telítetlen zsírsavakat, csökkentette az Mfn2 mitokondriális fúzió esszenciális fehérjéjét és mRNS expresszióját. 85 Ezzel szemben az ALCAT1 leütés növelte az Mfn2 fehérjét és annak mRNS expresszióját. 85, 86 Ezenkívül kimutatták, hogy a kardiolipin közvetlenül szükséges a DRP1 aktiválásához. 87 A kardiolipin és a mitokondriális dinamikával kapcsolatos részletesebb információkért lásd a Hivatkozást. Bár korlátozott számú közvetlen bizonyíték áll rendelkezésre a kardiolipin és az inzulinérzékenység összekapcsolására, lehetséges, hogy a kardiolipin a mitokondriális dinamika modulálásával szabályozhatja az inzulinrezisztenciát (3. ábra).

4.4 A szfingomyelin és az inzulinérzékenység összefüggése

5 KÖVETKEZTETÉSEK

Kísérleti és klinikai vizsgálatok nagyszámú bizonyítékot hoztak fel, amelyek feltételezik a foszfolipidek szerepét az élettani folyamatok sokféle tartományában és az inzulinérzékenység kritikus modulátoraként. Ebben az áttekintésben röviden áttekintettük az egyes foszfolipidfajtákat és azok kapcsolatát az inzulinrezisztenciával. A foszfolipidek számos módon befolyásolják az inzulin működését, a hasnyálmirigy sejtjeiben az inzulin szekréciójának szabályozásától kezdve a vázizomzatra és az adipocytákra gyakorolt inzulinhatás közvetítéséig és a génexpresszióval kapcsolatos glükózfelvétel modulálásáig, valamint a mitokondriális dinamika szabályozásáig (3. ábra). Bár további vizsgálatokra van szükség e megfigyelések funkcionális jelentőségének jobb megismerése érdekében, a foszfolipidek továbbra is ígéretes célpontok maradnak az inzulinérzékenységet befolyásoló fiziológiai vagy patofiziológiai folyamatok szabályozásában.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a munkát a ShanDong tartomány természettudományi alapítványának (ZR2017BH087), a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81700704), a Kanadai Szív és Stroke Alapítvány (G-17-0015950) és a National Sciences and Engineering támogatásával támogatták. Kanadai Kutatási Tanács (RGPIN ‐ 2014‐03640). G.M.H a molekuláris kardiolipin metabolizmus kanadai kutatási elnöke.

ÉRDEKLŐDÉSEK

A szerzők megerősítik, hogy nincsenek összeférhetetlenségek.