Glikémiás variabilitás és cukorbetegség szövődményei: számít? Természetesen igen!

Absztrakt

—William T. Cefalu

Főszerkesztő, Diabetes Care

A Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) várva várt publikációja 1993-ban az első végleges bizonyítékot szolgáltatta arra vonatkozóan, hogy az „intenzív diabéteszes terápia” drámai 50–60% -os csökkenést okozhat az 1-es típusú cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményei között (1). Noha ma általában nem értékelik, az intenzív terápiát nem a HbA1c szint határozta meg, bár ez a biomarker minden bizonnyal fontos végpont volt. Ehelyett a kezelési program egy átfogó stratégia volt, amely több összetevőt tartalmazott, beleértve az inzulin többszörös injekcióit (vagy inzulinpumpa-terápiát), a prandiális inzulin beállításával, a vércukorszint-adatok önellenőrzése alapján. Azt sem értékelték, hogy milyen volt az 1-es típusú cukorbetegség glikémiás „ujjlenyomata” a DCCT alatt. Napi egyszeri vagy kétszeri inzulinadagolás esetén a glikémiás ingadozások súlyosak voltak (2), de a glikémiás variabilitás (GV) témakörével nem foglalkoztak, és ebben az ügyben még problémának sem tekintették.

A valódi bazális-bolus inzulinra való áttérés több injekcióval a klinikai gyakorlatban csak a glargin inzulin, az első bazális inzulinanalóg 2001-es bevezetése után kapott lendületet. Bár az 1-es típusú cukorbetegségben (nem kapnak inzulinpumpa-terápiát) szenvedő amerikaiak 60% -a ) 1998-ban naponta egyszer vagy kétszer inzulint kaptak, ez a szám 2003-ban 43% -ra esett vissza (3). Ugyanebben az időszakban az inzulint naponta négyszer vagy többször beadó betegek száma 15-ről 38% -ra nőtt, és egyre több szám vált át az inzulinpumpa terápiára (3). Az átfogó tendencia több fiziológiás inzulinpótlást eredményezett (és feltehetően kevesebb a glikémiás ingadozást) az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő amerikai betegek többségében.

Ez számos kérdést vet fel. Vajon a DCCT beavatkozási karjának többkomponensű inzulin-kezelési módjának megváltoztatása legalább részben felelős volt a mikrovaszkuláris szövődmények drámai csökkenéséért, vagy a javulás teljes egészében az alacsonyabb HbA1c-nek tulajdonítható? Az ezt követő, az 1-es típusú cukorbetegek (és sokan a 2-es típusú cukorbetegség) kezelésének filozófiájában bekövetkezett változás enyhítette-e a cukorbetegség terhét a vizsgálaton kívül? Ha igen, miért lenne az étkezés előtti inzulin általános bevezetése minden étkezésnél ilyen robusztus hatással a klinikai eredményekre? És végül van-e oksági összefüggés a prandiális inzulin általános bevezetésében, ami a vércukorszint ingadozásának csökkenését eredményezi, ami klinikai előnyöket eredményezhet?

Ezenkívül világossá válik, hogy a hiperglikémiás tüskékkel bekövetkező sejtes folyamatok közül sok kísérleti hipoglikémia esetén is előfordul. Kimutatták, hogy az inzulin által kiváltott hipoglikémia korrelál a fokozott gyulladásos citokinekkel, a lipidperoxidáció markereivel, reaktív oxigénfajtákkal és leukocitózissal (11). Ez azt sugallja, hogy a „glükóz variabilitás” kifejezést nem csak a glükóz átlag körüli ingadozásaként kell minőségileg meghatározni, hanem a hiperglikémiás tüskéknek és a hipoglikémiás mélyedéseknek tulajdonított káros sejtes folyamatokként is.

Számos más klinikai nyom létezik arra vonatkozóan, hogy a GV részt vesz a cukorbetegség vaszkuláris szövődményeinek patogenezisében. Mivel a variabilitás definíciója magában foglalja mind a glikémiás csúcsokat, mind a mélységeket, a legsúlyosabb változékonyság a legnagyobb vércukorszint-tartományokkal a hipoglikémiát foglalja magában (12). Míg számos mechanizmus létezik, amelyek révén a hipoglikémia rossz makrovaszkuláris eredményeket eredményezhet (13), a hipoglikémia valójában mind a makrovaszkuláris, mind a mikrovaszkuláris végpontokkal társul a 2-es típusú cukorbetegségben (14, 15), bár ennek magyarázata nem egyértelmű. Az 1-es típusú cukorbetegségben a súlyos hipoglikémia a szív- és érrendszeri események utáni halálozás fokozott kockázatával is jár (16). Ezek az adatok hangsúlyozzák a hipoglikémia jelentőségét a GV egyik aspektusaként.

A retinopathia csökkenése párhuzamosan a napi többszöri injekció (MDI) és a folyamatos szubkután inzulininfúzió (CSII) nagyobb mértékű alkalmazásával. Újranyomtatták Downie és mtsai engedélyével. (17).

Más provokatív adatok is alátámasztják a GV-t, amelyek mind a makrovaszkuláris, mind a mikrovaszkuláris végpontokra hatással vannak. Egy prospektív és randomizált vizsgálatban Esposito és mtsai. (18) kimutatta, hogy amikor a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyokat randomizálták úgy, hogy 1 évig gliburidot vagy repaglinidet kapjanak, a HbA1c-csökkenés mindkét csoportban azonos volt (0,9%), de nagyobb volt az étkezés utáni hiperglikémia és a gyulladásos biomarkerek csökkenése a rövidebb hatású titkárnő, repaglinid. Fontos, hogy a repaglinid csoportban több alanynál volt regisztráció a carotis artéria intim vastagsága, és ez a javulás az étkezés utáni, de nem éhgyomri glükózkontrollhoz társult.

A jelentés gyakran megemlíti, hogy a GV nem befolyásolja a cukorbetegség vaszkuláris szövődményeit, Kilpatrick és munkatársai. (19) Ezek a kutatók a DCCT 1441 alanyának kapilláris glükózprofiljait használták, és nem mutattak kapcsolatot a GV és a diabéteszes retinopathia vagy nephropathia között (19). Mégis, ugyanez a csoport összefüggést mutatott a HbA1c variabilitás és a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményei között, ami arra utal, hogy a glycemia hosszabb távú ingadozásai hozzájárulnak a retinopathia és a nephropathia kialakulásához (20).

Egy másik fontos támogató tanulmány egy nemrégiben megjelent publikáció volt, amely áttekinti az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG), a GV-hez társított biomarker asszociációját, valamint az Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) vizsgálat eredményeit (21). Az 1,5-AG metabolikusan inert monoszacharid, amely jelen van az étrendben. Versenyez a glükózzal a vese visszaszívódásáért, és minimális mennyiség veszít el a vizeletből, ha a vércukorszint ~ 10 mmol/l alatt van. Mélyebb hiperglikémia esetén azonban az 1,5-AG elveszik a vizeletben, amint az evés után látható, így az 1,5-AG az étkezés utáni hiperglikémia és a GV markere. Az ARIC-tanulmányban 12 308 elemzett emberben (köztük 958 diagnosztizált cukorbetegségben) az 1,5-AG összefüggést mutatott a prevalens retinopathiával. A diagnosztizált cukorbetegségben azok, akiknél a legalacsonyabb az 1,5-AG szint (10 μg/ml, ami a legkevesebb GV-t jelenti). A diagnosztizált cukorbetegségben szenvedőknél az alacsony 1,5-AG szint a krónikus vesebetegség előfordulásának több mint kétszeresére emelkedett kockázatával járt (21). Ezeket a kapcsolatokat a teljes vizsgálati populációra a 2. ábra mutatja. Bár ennek a retrospektív elemzésnek nyilvánvaló korlátai vannak, ezek a meggyőző adatok arról szólnak, hogy prospektív tanulmányokra van szükség a GV kapcsolatának és a cukorbetegség szövődményeinek további vizsgálatához.

Az alapszintű 1,5-AG korrigált összefüggései prevalens retinopathiával (esélyhányadossal) és krónikus vesebetegséggel (CKD) és incidens diabétesszel (kockázati arány) az ARIC-tanulmány teljes populációjában. Az 1,5-AG frekvencia hisztogramjait külön mutatják be a diagnosztizált cukorbetegségben (sötétszürke oszlopok) és a diagnosztizált cukorbetegség nélkül (világosszürke oszlopok). A prevalens retinopathia korrigált esélyhányadosa logisztikai regressziós modellekből származik, a korrigált kockázati arányok (krónikus vesebetegségek és diabéteszes esetek esetén) pedig Cox arányos kockázati modellekből származnak. A modelleket életkor, faj, nem, LDL-koleszterin, HDL-koleszterin, trigliceridek, BMI, derék-csípő arány, szisztolés vérnyomás, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, cukorbetegség családi kórtörténete, végzettség, ivási állapot, dohányzási állapot, és a fizikai aktivitás indexe. Újranyomtatták Selvin és mtsai engedélyével. (21).

Mivel a cukorbetegség nélküli egyéneknél a glükóz ingadozása minimális, fontos megkérdezni, hogy a súlyosabb glikémiás ingadozások befolyásolhatják-e a depressziót, az életminőséget vagy más mentális egészségi eredményeket. Ezt értékelték, és bebizonyosodott, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél az alacsonyabb GV összefüggésbe hozta az egészséghez kapcsolódó életminőséget az életkor és a testsúly beállítása után (22). Ezenkívül a magasabb vonási szorongású személyeknél meredekebb a glükóz-kirándulásuk (22). További tanulmányokat érdemel a GV hatása a központi idegrendszer működésére.

A cukorbetegségben szerepet játszó GV-vel szembeni legnagyobb érv a HEART2D (hiperglikémia és hatása akut miokardiális infarktus után a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kardiovaszkuláris kimenetelére) vizsgálatból származik (23). Ezek a kutatók az étkezés utáni hiperglikémiát (a GV teljes spektruma helyett) célozták meg, és nem mutattak előnyöket akut miokardiális infarktus után 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, prandialis inzulin stratégiát alkalmazva, összehasonlítva a bazális inzulint használókkal (23). Ez nem lehet meglepő, mivel a napi átlag étkezés utáni glükóz közötti különbség csak 0,8 mmol/l volt. Nem várhatnánk miokardiális infarktus után a kardiovaszkuláris események különbségét ilyen kis vércukorkülönbséggel. Továbbá, mint más vizsgálatokban megtudtuk, a legnagyobb esélyünk a sikerre egy kezdeti esemény megelőzésében rejlik, nem pedig megpróbáljuk megváltoztatni a természettörténetet bevett betegséggel.

Cikk információk

Érdeklődési kettősség. I.B.H. kutatási támogatással rendelkezik a Sanofi, a Novo Nordisk és a Halozyme munkatársaival, és konzultál a Roche Diagnostics-szal, az Abbott Diabetes Care-szel és a Valeritas-szal.

Lábjegyzetek

Lásd a kísérő cikkeket, 1558. és 1615. oldal.