A gyermekkori elhízás eredetének és okainak meghatározása Mendelian Randomization Analysis segítségével

* Kinek kell címezni a levelezést. E-mail: [email protected]

Idézet: Ding EL, Hu FB (2008) A gyermekkori elhízás eredetének és okainak meghatározása Mendelian Randomization Analysis segítségével. PLoS Med 5 (3): e65. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0050065

Közzétett: 2008. március 11

Finanszírozás: Eric L. Dinget az Amerikai Diabétesz Szövetség posztdoktori ösztöndíja támogatja. Frank B. Hu-t a National Institutes of Health támogatásai támogatják: DK58845 és U01 HG004399.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Rövidítések: LD, a kötés egyensúlyhiánya; MR, Mendeli véletlenszerűség

A gyermekkori elhízás világszerte komoly közegészségügyi problémává vált. Az Egyesült Államok Betegségmegelőzési és Megelőzési Központja szerint jelenleg minden harmadik gyermek és serdülő túlsúlyos/elhízott [1]. A gyermekkori elhízásnak a testi egészségre és a pszichoszociális fejlődésre gyakorolt káros szövődményei óriásiek [2]. Ezenkívül a gyermekkori elhízás jelentősen megnövelheti a szív- és érrendszeri betegségek és más betegségek jövőbeli terhelését felnőttkorban [3,4].

Fejlődési túlfogyasztási hipotézis

Az elhízási járvány nemcsak közegészségügyi válságot jelent jelenlegi generációnkban, hanem tartósan káros következményekkel járhat a jövő generációinak egészségére is. A fejlődési túl táplálkozás hipotézise azt sugallja, hogy egy túlsúlyos/elhízott anya terhes méhében a fejlődő magzatnak magasabb a méhen belüli glükóz és szabad zsírsavak szintje. Az ilyen expozíció tartósan megzavarhatja vagy szabályozhatja az étvágyszabályozást és a hormonokat, és ronthatja az energia-anyagcserét, ezáltal növelve az utódok zsírosságát és az elhízás kockázatát [5]. Ez az elmélet azt sugallja, hogy a magzati anyagcsere-programozás a méhen belüli káros hatások miatt elhízáshoz vezethet serdülőkorban és fiatal felnőttkorban, ami az elhízási járvány transzgenerációs átterjedésének lehetséges ördögi körét idézi elő a szülőktől az utódokig, függetlenül az utódok genetikájától vagy a gyermekkori környezettől.

Mindazonáltal egy ilyen hipotézis tesztelése eddig rendkívül nehéz volt, mivel a szülők a magzati fejlődés során nyilvánvalóan erős genetikai és pszichoszociális hatást gyakorolnak az utódok egészségére az in utero környezet mellett. Ezért, bár a fejlődő magzati méhen belüli táplálkozás egy lehetséges magyarázata lehet az anya és az utód adipozitása közötti összefüggésnek, a korreláció oka lehet közös genetikai és társadalmi tényezők is. Az utóbbi években kifejlesztett legmodernebb módszerek a genetikai epidemiológiában azonban lehetővé teszik a hipotézis és más asszociációk oksági jellegének tesztelését a megfigyelési kutatások során.

Összekapcsolt kutatási cikk

Ez a perspektíva a következő új tanulmányt tárgyalja a PLoS Medicine-ben:

Lawlor DA, Timpson NJ, Harbord RM, Leary S, Ness A és mtsai. (2008) A fejlettségi táplálkozási hipotézis feltárása a szülő-utód társulások és az FTO eszközként történő felhasználásával. PLoS Med 5 (3): e33. doi: 10.1371/journal.pmed.0050033

A szülő-utód társulásokat és az FTO gént használva az anya zsírosságának instrumentális változójaként, Debbie Lawlor és munkatársai úgy találták, hogy az utódok fejlődése során az anya nagyobb BMI-je nem tűnik jelentős hatással az utódok zsírtömegére 9-11 éves korban.

A hipotézis vizsgálata

A PLoS Medicine ebben a számában Debbie Lawlor és munkatársai a brit terhes anyák nagy csoportjában megvizsgálták a fejlettségi táplálkozási hipotézist, 4091 anya-apa-utód trió készletet elemezve [5]. A szülő testtömeg-indexét az utódok zsírtömegével összehasonlító kezdeti elemzésükben azt találták, hogy a szülői testtömeg-index és az utódok adipozitása közötti kapcsolat kilenc és 11 éves kor között erősebb volt az anya-utód párok között, mint az apa-utód párok között. Ez a megállapítás arra enged következtetni, hogy az anya befolyása az utódok adipozitására meghaladja a genetikai hozzájárulásokat - némi támogatást nyújtva a fejlettség alultápláltságának hipotéziséhez. Ennek a hipotézisnek az ilyen bizonyítékai azonban közvetettek, mivel a megállapítások más anyai szempontból domináns tényezők, például a szoptatás hatásával magyarázhatók. Ezért Lawlor és munkatársai egy második, kifinomultabb elemzésre vállalkoztak egy korábban megállapított felnőtt és gyermekkori elhízás gén, az FTO gén [6] felhasználásával, az anyai elhízás „eszközeként” (az in utero környezet markere) Mendelián keresztül. randomizálás (MR) elemzés.

A mendeli randomizálás elemzésének alapelvei

A szülők és az utódok közötti gének átvitelénél a genetikai allélok véletlenszerű folyamaton keresztül kerülnek kiosztásra az ivarsejtek képződésének idején (Mendel második törvénye). A véletlenszerűen válogatott allélok analógak a véletlenszerűen kiosztott kezelésekkel randomizált, kontrollált vizsgálatokban. Ezen elv alapján az MR elemzés ismert funkciójú genetikai variánsokat használ a hosszú távú expozíció markereiként a megalapozatlan expozíció – kimenetel összefüggések megbecsülésére megfigyelési tanulmányokban [7]. Az elemzéshez meg kell határozni egy genetikai változatot, amely megbízhatóan megjósolja az érdeklődésnek kitett expozíciót, amely eszközként szolgál ennek az expozíciónak, más néven „köztes fenotípusnak”. Elméletileg egy ilyen elemzés kiküszöböli az összes zavaró elfogultságot, mivel az alanyokat véletlenszerűen különféle genotípusokhoz rendelik, ezáltal lehetővé téve az expozíció és az eredmény közötti lehetséges ok-okozati összefüggés meghatározását.

Ebben a tanulmányban a szerzők kamatoztatják az FTO gént és annak megállapított összefüggését az adipozitással [6] annak tisztázása érdekében, hogy az anyai túlsúly/elhízás, a méhen belüli táplálkozási környezet (expozíció) köztes helyettesítője okozati összefüggésben van-e az utódok adipozitásával (kimenetel) . Az MR elemzés segítségével a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az adatok nem támasztják alá a fejlődési túl táplálkozás hipotézisét. Az MR becslések 95% -os konfidencia intervalluma azonban széles volt, és az adatok értelmezése során számos kérdést figyelembe kell venni.

Erősségek és korlátozások

A tanulmány jelentős erővel rendelkezik, mint egy jól megalapozott kohorszon alapuló prospektív tanulmány, amely nagyszámú szülő-utód trió antropomorf információit tartalmazza. Ezenkívül objektív adatok álltak rendelkezésre az utódok adipozitásáról a kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel. Bár az MR elemzésnek a tanulmányban történő alkalmazása bizonyos előnyökkel jár az ok-okozati összefüggések becslésében a hagyományos megfigyelési elemzésekhez képest, vannak olyan korlátozások [8], amelyek megbeszélést érdemelnek.

A kötés-egyensúlyhiány (LD) jelensége, amikor az egyik allél valójában egy ugyanazon kromoszómán található másik allél korrelált markere (vagyis az allélek nem véletlenszerűen társulnak), egy klasszikus probléma. Azonban a szomszédos genetikai variánsok közötti LD továbbra is elfogadható, mivel számos variáns egy haplotípus blokk markereként tekinthető, amely egy gén egymást követő régióját jellemzi, ezáltal egy allélkészlet nettó funkcionális hatását képviseli. Az MR feltételezés csak akkor sérül, ha a kiválasztott gén LD-ben van, és egy másik gén van, amely független hatást gyakorol az eredményre [9]. Egy másik, a PLoS Medicine szakon végzett, ugyanazon csoport által végzett másik tanulmány azt mutatta, hogy a távoli gének és a különböző kromoszómákon lévő gének nincsenek korrelálva egymás között, ami azt jelzi, hogy a gének többnyire mentesek más gének megzavarásától.

Az MR-elemzés egy másik feltételezése megköveteli, hogy a gén kimenetelre gyakorolt bármely hatását a köztes úton kell közvetíteni (azaz az FTO gén az MR eszközeként érvényes, ha az anyai FTO gén utódok elhízására gyakorolt hatását az in utero környezet közvetíti., amelyet az anyai zsírosság jellemez). Mindazonáltal a feltételezést megsértik, ha az FTO gén pleiotropikus (más biológiai hatású) hatással bír az eredményre, függetlenül az anya zsírosságára gyakorolt hatásától. Ilyen esetekben az elemzés nem biztos, hogy a magzati túltáplálás valódi hatását eredményezi, hacsak az egyik analitikusan ki nem igazítja és nem blokkolja az összes alternatív oksági utat.

Végül ez a tanulmány valóban az MR elemzés újszerű alkalmazását jelenti a transzgenerációs oksági következtetésekre. Az eredmények azonban nagymértékben függtek attól, hogy az elemzéseket kiigazították-e az utódok FTO-jáért, vagy sem, az asszociáció drasztikusan megváltozott pozitívról nullára az utódok FTO-jának kiigazítása után. Fogalmilag ki kell igazítani, hogy az utód FTO gén elkülönítse az anyai FTO gén genetikai öröklődésének hatását az anyai adipozitás terhesség alatti hatásától. Mivel azonban az utód FTO ok-okozati út az anyai FTO és az utódok adipozitása között, a rétegzés útján történő alkalmazkodás hagyományos megközelítése torzítást indukálhat az expozíció – kimenetel összefüggés becslésében [11]. Ezt a módszertani kérdést érdemes megfontolni a jövőbeli vizsgálatok során.

Következtetés és jövőbeli irányok

Összességében, a több mint 4000 szülő-utód trió egyedülálló és nagy leendő kohorszával és a genetikai adatok MR-analízissel történő integrálásával az ok-okozati következtetés érdekében ez a tanulmány fontos hozzájárulást jelent az elhízás hipotézisének magzati eredetének teszteléséhez. Ez a provokatív tanulmány nemcsak egy más populációban indokolja a replikációt, hanem a jövőbeni kutatásnak arra is törekednie kell, hogy megvizsgálja a magzati eredet hipotézisét a méhen belüli „túl táplálkozás” egyéb közvetlen közbenső intézkedéseivel, például az anyai hiperglikémia és a szabad zsírsavak terhességi szintjeivel. Ezenkívül nagyon informatív lenne a hipotézis MR-en keresztüli vizsgálata más elhízásért, cukorbetegségért és/vagy más anyagcserezavarokért felelős más, már bebizonyított vagy hamarosan felfedezhető gének felhasználásával. A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok legújabb eredményei lehetővé tették a reprodukálható gének azonosítását ezekhez a körülményekhez. Nagyobb mintaméretek és a jövőbeni vizsgálatokban a genotípus – köztes fenotípus és a genotípus – kimenetel összefüggések erőteljesebb becslései szintén segíthetnek pontosabb MR-becsléseket nyújtani az ok-okozati következtetésre.

Míg Lawlor és munkatársai új tanulmánya nem támasztja alá a fejlettség alultápláltságának hipotézisét, a széles konfidencia intervallumok sem adják meg a hipotézis egyértelmű cáfolatát. A magzati eredetelméletet továbbra is elfogadható biológiai mechanizmusok és lényeges empirikus adatok támasztják alá. Valójában egy olyan járványmechanizmust, amely révén az elhízás „további genetikai vagy környezeti tényezőktől független, egymást követő generációk révén felgyorsulhat” [12] egy terjedő ördögi körben, potenciálisan nehéz lenne kezelni hagyományos orvosi és közegészségügyi beavatkozásokkal - ezáltal kiemelt prioritást igényel a további vizsgálat.