A gyermekkori elhízás által kiváltott korai immunrendellenességek

Szerzői):

	Donal O ’Shea
	Endokrinológiai és Diabetes Mellitus Osztály St. Vincent Egyetemi Kórház
	A szerző teljes életrajzának megtekintése

Bevezetés

A gyermekkori elhízás járványos arányban növekszik, és hatalmas közegészségügyi problémát jelent (1). Az elhízás krónikus gyulladással és az immunválasz megváltozásával jár. Ezt a krónikus, alacsony fokú steril vagy „hideg” gyulladást javasolták az elhízással kapcsolatos társ-morbiditák, köztük az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú diabetes mellitus és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának megalapozására (2). Az elhízás mind az autoimmun rendellenességek (3), mind a rák (4) megnövekedett kockázatával jár, bár az okot még nem sikerült teljesen megállapítani. Az immunrendszer fejlesztése egész gyermekkorban folyamatos folyamat, több érési lépéssel szükséges a megfelelő immunválasz kialakításához. A gyermekkori elhízás gyulladásos környezetét és immunfunkcióit meghatározó kutatások elengedhetetlenek az elhízás és a szövődmények kialakulása közötti korai mechanisztikus kapcsolatok meghatározásához, a megelőzés, a korai felismerés és a beavatkozás lehetővé tétele érdekében. Ebben a fejezetben az immunrendellenességek és a gyermekkori elhízás kapcsán végzett vizsgálati munkák célzott áttekintését ismertetjük.

Prezentáció letöltése

A gyermekkori elhízás által kiváltott korai immunrendellenességek

A gyermekkori elhízás társbetegségei gyulladás és immunhiányos szabályozás által közvetítettek

A gyermekkori elhízáshoz több társbetegség is társul. Az elhízott fiatalokban a metabolikus, autoimmun és gyulladásos megbetegedések megnövekedett gyakorisága jelzi, hogy az elhízás immunszabályozásra gyakorolt káros hatásai milyen korán jelentkezhetnek.

Az anyagcsere-állapotok, például az inzulinrezisztencia (IR) és a 2-es típusú cukorbetegség folyamatosan növekszik a gyermekkori elhízásban (5), metabolikus szindróma az elhízott gyermekek legfeljebb 50% -ában fordul elő az Egyesült Államokban. A makrofágokat javasolták elsődleges immunpopulációnak az IR kialakulásában. A zsírszöveti makrofágok (ATM) gyulladáscsökkentő állapotra (M1) változnak az elhízás során, és ezt követően túlzott gyulladásgátló citokint szekretálnak, amely a hiperinsulinizmust perpetálja (7). Az 1-es típusú autoimmun Diabetes Mellitus kialakulásának kockázata nő az elhízott vagy magasabb testtömeg-indexű gyermekeknél is (8), bár ennek hátterében álló mechanizmus nem teljesen ismert.

A gyermekek alkoholmentes zsírmájbetegsége az elhízás-járvány következtében egyre elterjedtebb. Jelentések vannak a NAFLD prevalenciájáról az elhízott gyermekek akár 50-70% -ánál (9). Ez a felnőttekhez hasonló gyermekek megjelenésében változhat, a zsírmájtól a steatohepatitisig, fibrózis és szövődmények kialakulásának kockázatával (10). A pro-gyulladásos citokinek és az aktivált veleszületett immunsejtek túlzott expressziója központi szerepet játszik a NAFLD fejlődésében. Az aktivált természetes gyilkos T-sejtek és a Kupffer-sejtek (májspecifikus makrofágok) beszivárognak a májszövetbe (11, 12), és megnövekedett pro-gyulladásos citokinek, például TNFa és Interferon g szekrécióját eredményezik (13). Ezeket a megállapításokat egy gyermekcsoportban is leírták, ahol a NAFLD-betegség súlyossága szorosan összefügg a májszövet T-sejtjeinek beszivárgásával (14).

Az asztma a gyermekkor egyik leggyakoribb krónikus állapota. Az elhízott gyermekeknél gyakrabban alakul ki asztma, és súlyosabb formáik vannak, amelyek megkövetelik az egészségügyi szolgáltatások fokozottabb kihasználását (15). Úgy tűnik, hogy az elhízással kapcsolatos asztma elkülönült entitás a tipikus asztmához képest (16). A klasszikus gyermekkori asztma atópiás jellegű és relatív a Th2 fenotípushoz képest, az IL-4, IL-4 és IL-13 citokinek szekréciójával, valamint az eozinofília és az IgE válaszok elősegítésével (16). A gyermekkori elhízással kapcsolatos asztmát a Th1 polarizáció jellemzi, amely túlnyomórészt gyulladáscsökkentő mechanizmus, amely autoimmun válaszokat okozhat (17). Az elhízással kapcsolatos asztmában kevés helyi légúti gyulladás látszik, ehelyett a kóros folyamatot szisztémás gyulladás közvetíti (18). Az egérmodell-vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízás és az asztma közötti immunológiai kapcsolat része gyulladásos aktiváció lehet, és az IL-17 citokin termelődése a tüdő veleszületett immunsejtjeiből (19). Az eddigi kutatások szerint az elhízással kapcsolatos asztma az elhízott állapotot jellemző szisztémás gyulladás és immunrendszer részlegének része.

Az elhízás immunszuppresszív állapot. Egyre több bizonyíték van arra, hogy az elhízás ronthatja az oltásokra adott immunválaszt, leírva az elhízott felnőtteknél (20, 21) a Hepatitis B oltás és az elhízott gyermekeknél a Tetanus vakcina (22) csökkenő válaszreakcióit. A 2009-es H1N1 influenzajárvány során nyilvánvalóvá vált, hogy az elhízás az influenza morbiditásának és mortalitásának jelentős független kockázati tényezője (23). Optimálisnál alacsonyabb dendritikus sejtek és CD8 + T-sejtek immunválaszát mutatták ki influenzára elhízás esetén. Az elhízott gyermekek és felnőttek influenza elleni oltása kétértelmű antitest-választ mutatott ki nem elhízott társaikkal szemben (25), de 12 hónapra ez elhízott egyéneknél jelentősen csökkent (26). A gyermekkori oltási ütemtervek világszerte az egyik leghatékonyabb eszközt jelentették a fertőző betegségek morbiditásának és halálozásának felszámolásában. A gyermekkori elhízás a jövőben jelentős veszélyt jelenthet az oltások védőhatására.

A sclerosis multiplex a központi idegrendszer immunmediált, demyelinizáló rendellenessége, és a nem traumás idegrendszeri fogyatékosság leggyakoribb oka fiatal és középkorú felnőtteknél (27). A tanulmányokban beszámoltak a korai elhízás és az SM kialakulásának megnövekedett kockázata közötti összefüggésekről (28-31). A sclerosis multiplex, amelyről korábban ritkán számoltak be gyermekeknél, egyre inkább elismert gyermekpopulációban (32), a kockázat különösen az elhízott serdülőkorú lányoknál a legmagasabb. Az elhízásban a dehabilitációs rendellenesség fokozott előfordulásának javasolt mechanizmusa a krónikus gyulladásos állapot, valamint a Th1 polarizációra és az autoreaktív CD4 + sejtek kialakulására való hajlam (29).

Az elhízást mára a malignus daganat kialakulásának kockázatának jelentős kockázati tényezőként ismerik el (4). A felnőttkori rákos esetek 20 százaléka túlsúlyosnak vagy elhízottnak tulajdonítható (4). Elhízott felnőtt populációkban több ráktípus megnövekedett előfordulását írják le, ideértve a menopauza utáni emlő, nyelőcső, hasnyálmirigy, petefészek, vesesejtes karcinóma, endometrium és vérképző rák típusokat, például leukémiát és limfómát (33). A gyermekeknél a rákos megbetegedések összességében nem magasak, de bizonyítékok vannak arra, hogy gyermekkorban elhízva növeli a jövőbeni kockázatot. Elhízott gyermekeknél rosszabb túlélési eredményekről számoltak be olyan hematológiai rákokban, mint az akut limfoblaszt és az akut mieloblasztos leukémia (34-36). A nagyobb testméret gyermekkorban és serdülőkorban a non-Hodgkins-lymphoma fokozott kockázatával jár együtt az élet későbbi szakaszaiban (37). Kutatási munka még folyamatban van annak érdekében, hogy megpróbálja meghatározni azt a pontos mechanizmust, amellyel az elhízás növeli a rák kockázatát. A gyermekkori tanulmányok különösen fontosak, mivel fel tudják deríteni a mechanisztikus kapcsolatot más társbetegségek megjelenése előtt.

Gyulladás gyermekkori elhízásban

A gyermekek elhízással összefüggő gyulladásának első leírását Cook és munkatársai írták 2000-ben. 699 10-11 éves gyermeket vizsgáltak, és arról számoltak be, hogy a CRP szint 270% -kal magasabb a Ponderal-index felső ötödében levőknél, mint a alsó ötödik (40). Ezeket a megállapításokat 3512 8-16 éves gyermek reprodukálta az NHANES III felmérésből, amely szerint a túlsúlyos fiúk és lányok 3,74-szer és 3,17-szer nagyobb valószínűséggel rendelkeznek magasabb CRP-vel normál testsúlyú társaikhoz képest (41). Több tanulmány megerősíti, hogy az elhízott gyermekkori kohorszokban (42–44) megemelkedett CRP-szint van jelen, még 3 éves korú gyermekeknél is (45). Ez az asszociáció etnikai csoportok között fordul elő, azonban a nem kaukázusi elhízott gyermekek hajlamosak a magasabb CRP-szintekre, különösen a délkelet-ázsiai, a spanyol-amerikai és az indián kanadai csoportokra. Felnőtteken végzett több prospektív vizsgálat kimutatta, hogy a CRP előrejelzi a jövőbeli szív- és érrendszeri betegségeket, függetlenül az elhízástól, ezért a CRP-t hasznos markerként javasolták a metabolikus szindróma és a kardiovaszkuláris kockázat korai diagnosztizálására elhízott gyermekeknél (46).

A monocita kemoattraktáns fehérje 1 kulcsfontosságú kemokin a makrofágok és monociták vándorlásának és beszivárgásának szabályozásában (53). A monocita sejtekkel való kölcsönhatásuk hozzájárul az elhízással járó pro-gyulladásos állapothoz. A megemelkedett MCP-1 szinteket elhízott gyermekkori kohorszokban írják le (51, 54). Amint a makrofágok gyulladásgátlóvá válnak, a haptoglobin-hemoglobin receptor hasítása, a CD163 feloldódik, és mérhető oldható CD163-ként (sCD163). Az SCD163 szorosan kapcsolódik az inzulinrezisztenciához, és nagy felnőtt vizsgálatokban korrelált a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatával (55). Magas CD163-szintről számoltunk be egy elhízott gyermekkori kohorszban, ami a megnövekedett makrofág-aktivációt tükrözi a pro-gyulladásos fenotípus felé irányuló polarizációval (50). Ezeknek a markereknek a megemelkedése azt mutatja, hogy az elsődleges immunsejtek gyulladáscsökkentő torzulása már az elhízás korai szakaszában bekövetkezik, és ez pedig hozzájárul a gyulladáscsökkentő környezethez, amely alátámasztja az elhízással kapcsolatos társbetegségeket.

Az adiponektin egy inzulinérzékenyítő, anti-atherogén adipokin, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal. A szint csökken az elhízott, 6 éves korú gyermekeknél (43). A pubertás jelentős hatással van az adiponektin szintre és a szexuális érés során megfigyelt csökkent szintekre, a lányoknál magasabb szintet figyeltek meg a fiúkhoz képest. Mangge és mtsai tanulmánya szoros összefüggést talált az elhízott gyermekek intima media vastagságának és csökkent adiponectin szintje között, összehasonlítva a sovány kontrollokkal (56), tisztázva a gyulladásos mediátorok fontosságát a kardiovaszkuláris kockázat kialakulásában.

Az immunsejtek megváltoztatása gyermekkori elhízásban

A monociták egy létfontosságú veleszületett immunsejt-populáció, amelyet az aktiváció markerjeként CD14-expressziójuk alapján alcsoportokba lehet sorolni (57). A megnövekedett monocita-koncentráció és az aktivált állapot jelenléte mind a hyperglykaemiával, mind az ateroszklerózissal jár elhízott felnőtteknél (58). Elhízott gyermekeken végzett vizsgálatok mind a megnövekedett CD14 ++ monocita koncentrációt (54), mind a CD14 ++ monocita alcsoportok aktivált fenotípusát mutatják be (51). A klasszikus monociták kiemelkedő szerepet játszanak az elhízással összefüggő betegségekben az MCP-1 receptorok, a CCR2 expressziója miatt. Ennek a receptornak az expressziója az MCP-1 által a zsír- és érszövetbe történő toborzáshoz vezet. A zsírszöveten belül a monociták tovább differenciálódnak gyulladást termelő makrofágokká (59). Ez tovább hozzájárul az elhízással kapcsolatos betegség szisztémás gyulladásához és progressziójához.

Az invariáns Natural Killer T (iNKT) sejtek a veleszületett T-sejtek ritka részhalmaza, amelyek áthidalják a veleszületett és az adaptív immunitást, és összeköttetésként működhetnek az immunrendszer és az anyagcsere-rendszerek között (60). A rágcsálók és felnőttek humán vizsgálatai kimutatták, hogy az iNKT sejtek erősen gazdagodnak a zsírszövetben, de mivel a zsírszövet az elhízásban bővül, az iNKT sejtek kimerülnek (61). Egérmodellben végzett legújabb munka kimutatta, hogy az iNKT-sejteket nem tartalmazó egerek súlygyarapodása, inzulinrezisztenciája és M1 makrofág polarizációja volt magas zsírtartalmú étrenden. Az iNKT sejtek adoptív transzferje csökkent testzsír- és inzulinérzékenységhez vezetett, az M1 makrofág frekvencia csökkenésével párosulva (60, 62). Számszerűsítettük az iNKT sejtek gyakoriságát elhízva a nem elhízott gyermekeknél, és az elhízott gyermekek szintje szignifikánsan csökkent. Fordított összefüggést mutattunk megnövekedett M1 makrofág polarizáció között, helyettesítő marker, sCD163 és csökkent iNKT sejtfrekvencia alkalmazásával elhízott gyermekeknél (50). Ez további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az anyagcsere-zavarhoz hozzájáruló immunrendszer-szabályozás már gyermekkorban folyamatban van.

Kutatási munka még folyamatban van annak érdekében, hogy megpróbálja meghatározni azt a pontos mechanizmust, amellyel az elhízás növeli a rák kockázatát. A veleszületett és adaptív immunrendszer keringő sejtjei kritikus szerepet játszanak a tumor felügyeletében. A citotoxikus CD8 + T-sejteket tekintik az adaptív immunrendszer legerősebb effektorsejtjeinek, és a citokintermelés, a transzaktiváció és a tumor lízis révén szerves szerepet játszanak (63, 64). A természetes gyilkos (NK) sejtek veleszületett effektor sejtek, amelyek a tumorsejtek halálát indukálhatják, hatásos citotoxikus kapacitásukat korábbi immunizálás nélkül gyakorolják (63, 65). Csökkent CD8 + T-sejteket és NK-sejtpopulációkat korábban elhízott felnőtteknél írtak le (66, 67). Egy prospektív tanulmány összefüggést mutatott ki a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek természetes citotoxicitása és a rákkockázat között, és azt mutatta, hogy a legalacsonyabb citotoxikus aktivitással rendelkezőknél volt a legnagyobb a rák kockázata (68). A legfontosabb daganatellenes mechanizmusokat a gyermekkori elhízás még nem teljesen tisztázta, de mivel ebben a korai szakaszban jelentős immunsejt-változások vannak, további kutatásokra van szükség.

Elhízott gyermekeknél a zsírszövet sejtes infiltrációjáról kevés szövettani adat áll rendelkezésre, mivel a szövetminták megszerzésének nehézségei vannak. A Sbarbati és munkatársai által elvégzett, 19 elhízott gyermek zsírraktárait vizsgáló tanulmány elemi elváltozásokról számol be (69). Ezek az elváltozások mikrogranulómás természetűek, makrofágokból, kisebb részben limfocitákból és granulocitákból állnak. Ezek az elváltozások valószínűleg az adipocita törékenységének következményei, az adipocita degeneráció makrofágok toborzásához és fibrózisához vezet. Ez a tanulmány betekintést nyújt arra, hogy az elhízással összefüggő betegséget jellemző gyulladásos változások a zsírszövet beszivárgásával váltak ki az elhízás korai szakaszától.

Következtetés

A gyermekkor az immunrendszer fejlődésének őr ideje. A gyermekkori elhízás ma már jelentős népegészségügyi probléma. Klinikai szempontból olyan immunrendszeri rendellenességek növekedését tapasztaltuk, mint az asztma, a diabetes mellitus és a sclerosis multiplex. Az elhízott gyermekek immunprofilját vizsgáló tanulmányok, bár számuk korlátozott, az elhízás korai stádiumától kezdve jelentős immundiszregulációt mutatnak be.