A hangsúly az agomelatinra - Hatásmechanizmus és hatékonyság

Az agomelatin egy újszerű és atipikus antidepresszáns, amely melatonerg antidepresszánsként működik, és kifejezetten kedvező mellékhatásokkal rendelkezik.

Az elmúlt három évtized antidepresszáns-kutatásának többsége a monoaminszint növelésére összpontosított a szinaptikus hasadékban.

Ez megvalósítható a szinaptikus monoaminok újrafelvételének vagy lebontásának blokkolásával. Úgy gondolják, hogy a monoamin alapú antidepresszánsok adaptív neuronális változásokat indítanak el a monoamin receptorokhoz és/vagy monoamin transzporterekhez való kötődés révén.

A legnépszerűbb, elsődlegesen választott monoamin alapú antidepresszánsok közé tartoznak a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) és a szerotonin-noradrenalin-újrafelvétel-gátlók (SNRI-k). Ezek az ágensek a triciklikus antidepresszáns (TCA) gyógyszereket helyettesítették javított hatékonyságuk és kedvezőbb mellékhatásuk miatt.

Az SSRI és az SNRI gyógyszerek azonban csak mérsékelt hatékonysággal rendelkeznek, a válaszarány körülbelül 50% -ban jelentett [1].

Ezek a gyógyszerek a kezelés során kialakuló gyakori mellékhatásokkal is társulnak, beleértve az émelygést, a szexuális diszfunkciót, a súlygyarapodást és az álmatlanságot, amelyek mind korlátozzák a tolerálhatóságot.

AGOMELATIN HATÁSMECHANIZMUSA

Az agomelatin melatonin receptor agonista és szerotonin receptor antagonista, kedvező mellékhatásokkal. Hiányzik a szexuális diszfunkció, az alvás előnyei, és nincsenek abbahagyási tünetek - ezek mind értékes klinikai előnyökkel járnak a depresszió kezelésében [2].

Az agomelatin affinitást fejt ki a melatonin receptor altípusok, az MT1 és az MT2, valamint a szerotonerg 5-HT2C receptorok iránt. [3].

Melatonerg hatások:

A melatonerg receptorok, az MT1 és az MT2 szorosan kapcsolódnak a cirkadián ritmusok szabályozásához.

Az MT1 receptorok többsége a hipotalamusz suprachiasmaticus magjaiban, míg az MT2 receptorok főleg a retinában találhatók.

A kóros cirkadián ritmusok az affektív rendellenességek számos jellemzőjéhez kapcsolódnak, például késleltetett alváshoz, kora reggeli ébredéshez és nappali fáradtsághoz [4].

Kutatások kimutatták, hogy az MDD-s betegek agyában jelentősen megváltozott a cirkadián génexpressziós mintázat [5].

Amikor az agomelatin kölcsönhatásba lép az M1 és M2 receptorokkal, számos fiziológiai jelátviteli utat aktivál a melatonin felszabadulásával a tobozmirigyben.

Az agomelatin kimutatták újraszinkronizálja a depressziós betegek alvási/ébrenléti ciklusát az alvási fázis ritmusának késleltetésével.

5-HT2C receptor antagonizmus:

Az agomelatin kimutatták, hogy blokkolja az 5-HT2C receptorokat a hippocampus kortikolimbikus struktúráiban.

Az 5-HT2C receptorok hiperaktivitása hozzájárulhat az MDD tüneteihez, és az agomelatin által kiváltott 5-HT2C antagonizmus kimutatták, hogy növeli a dopamin és a noradrenalin felszabadulását a frontális kéregben.

Összefoglalva, az agomelatin pszichotrop hatásokat fejt ki melatonerg agonista hatásának (M1 és M2) és 5-HT2C receptor antagonista hatásának szinergikus kölcsönhatásán keresztül.

AGOMELATIN FARMAKOKINETIKA

Az agomelatin dózisa éjszakánként 25 mg és 50 mg között van.

Az agomelatin gyorsan felszívódik, és két órán belül eléri a plazma csúcskoncentrációt.

Orális biohasznosulása kevesebb, mint a szükséges terápiás dózis 5% -a, azonban a magas zsírtartalmú ételek bevitele javíthatja a felszívódást.

Ez a gyenge biológiai hozzáférhetőség a májban történő első átjutás következménye, ahol főleg a citokróm P450 májenzim, a CYP1A2 révén metabolizálódik.

GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK

A CYP1A2 inhibitorok, például a fluvoxamin, ellenjavallt egyidejű alkalmazás esetén, mivel növelheti az agomelatin szintjét.

Az agomelatin más antidepresszánsokkal és hangulatstabilizátorokkal egyidejűleg alkalmazható a negatív farmakológiai interakciók kockázata nélkül.

MELLÉKHATÁSOK

Az agomelatin beadása után gyakori mellékhatások az enyhe vagy közepes hányinger, fejfájás, szájszárazság, fáradtság és hasmenés.

Továbbá, mivel a májban nagymértékben metabolizálódik, a májenzimeket rendszeresen ellenőrizni kell.

Az orvosoknak májfunkciós vizsgálatokat kell elvégezniük minden olyan betegnél, aki agomelatint (MIMS UK) kap:

A kezelés megkezdésekor
A 3., 6., 12., 24. héten és ezt követően időszakosan
Az agomelatin adagjának növelésekor (a fentiekkel azonos időközönként)
Minden olyan betegnél, akinek megemelkedett a szérum transzaminázszintje, májfunkciós tesztjét 48 órán belül meg kell ismételni
Az agomelatin-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a szérum transzaminázszint-emelkedés meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, vagy ha a betegek tünetei vagy potenciális májkárosodás jelei vannak

Az agomelatin ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegeknél.

HATÉKONYSÁGI TANULMÁNYOK

Az agomelatin klinikai alkalmazását egy korábbi esettanulmányban ismertettük.

A rutin klinikai gyakorlatban a megfigyelő CHRONOS vizsgálatot az agomelatin antidepresszáns hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére tervezték [6].

Rugalmas adagolási rendű fekvőbetegek és járóbetegek megfigyelésével kimutatták, hogy az agomelatin 2 hónapos kezelés után a betegek 90% -ában 22,5-ről 4,7-re csökkenti a HAMD-17 pontszámokat.

A BMJ-ben közelmúltban közzétett metaanalízis szisztematikusan áttekintett 20 klinikai vizsgálatot, amelyek értékelték az agomelatin hatékonyságát a depresszió megelőzésében [7].

A szerzők szerint:

Az agomelatin hatása a placebóval összehasonlítva hasonló a többi forgalomba hozott antidepresszánséhoz

Az összehasonlító kontrollos vizsgálatokban az agomelatin hasonló hatékonyságot mutat, mint a szokásos antidepresszánsok

Az agomelatin érvényes kezelési lehetőség azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a szokásos antidepresszánsok káros hatásait, vagy akiknél a szokásos gyógyszerek ellenjavallt

Egy másik tanulmány az agomelatint és a szertralint hasonlította össze a cirkadián pihenési/aktivitási cikluson, valamint a depresszió és szorongás tünetein [8].

A szerzők megállapították:

Az agomelatin kedvező hatása a cirkadián pihenő-aktivitás/alvás-ébrenlét ciklus relatív amplitúdójára depressziós betegeknél az 1. héten az alvás és a nappali működés korai javulását tükrözi.

Magasabb hatékonysági eredményeket figyeltek meg az agomelatinnal összehasonlítva a szertralinnal mind a depressziós, mind a szorongásos tüneteken a 6 hetes kezelési időszak alatt, jó tolerálhatósági profillal együtt.

Az agomelatin előnyöket és biztonságot mutatott más antidepresszánsokkal, például eszcitaloprámmal, venlafaxinnal, bupropionnal kombinálva a depresszió és az OCD kezelésében is. [9], [10], [11]

Egy nemrégiben készült tanulmány áttekintette az agomelatin-augmentáció tanulmányait és eseteit [Potměšil P, 2019]. A lap szerint:

Az agomelatin sikeres kombinációjáról beszámoltak agomelatin klomipraminnal, eszcitaloprámmal és venlafaxinnal kombinált kiegészítő alkalmazása után súlyos depresszióban vagy rögeszmés-kényszeres betegségben szenvedő betegeknél. Ezenkívül agresszív agymelatinnal történő bupropion vagy moklobemid fokozás súlyos depressziós rendellenességben szenvedő betegeknél jelentős javuláshoz vezetett.

Az agomelatin más antidepresszánsokkal történő fokozásának pozitív eredményeit randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatokkal kell megerősíteni.

A 25 mg/nap agomelatin szintén hatékony és jól tolerálható kiegészítő gyógyszer a valproát/lítium kezelésére akut depresszió esetén a bipoláris II rendellenességben egy nyílt vizsgálatban. [12]. Akut bipoláris I depresszió esetén azonban az agomelatin kiegészítő terápia nem volt jobb a placebónál. [13]

Az Agomelatin a legjobb antidepresszánsok közé sorolta az elfogadhatóságot csökkent kiesés mellett, más antidepresszánsokkal összehasonlítva a Cipriani és mtsai 2018. évi hálózati metaanalízisében.

További információért tekintse meg CPD modulunkat, amely összefoglalja az antidepresszánsok és antipszichotikumok hatásmechanizmusait és mellékhatásainak profilját.