A húgysav hatása a cukorbetegségre és annak krónikus szövődményeire

1 Endokrinológiai Osztály, Wuhani Egyetem Zhongnan Kórház, Wuhan, Hubei 430071, Kína

2 Endokrinológiai Tanszék, a Xiangya Orvosi Főiskola kapcsolt Haikou Kórháza, Közép-Déli Egyetem, Haikou, Hainan 570208, Kína

Absztrakt

A húgysavval kapcsolatos kutatások elmélyülésével, különösen az anyagcsere-betegségek tanulmányozása során, a húgysav szorosan összefügg az elhízással, a metabolikus szindrómával, az alkoholmentes zsírmáj betegséggel, a cukorbetegséggel és más anyagcserebetegségekkel. A húgysav patofiziológiai változások sorozatát okozza gyulladás, oxidatív stressz, vaszkuláris endotheliális sérülések és így tovább, és ezáltal elősegíti a betegségek előfordulását és fejlődését. Ez az áttekintés megerősítette a húgysav és a diabetes mellitus, valamint annak krónikus szövődményei közötti pozitív összefüggést a patogenezis és a klinikai vizsgálatok aspektusain keresztül.

1. Bemutatkozás

Az elmúlt években drámai módon megnőtt az olyan ételek fogyasztása, mint az umami ízű (purinokban gazdag), magas hozzáadott cukrot (szacharózt) és a magas fruktózt tartalmazó kukoricaszirupot tartalmazó élelmiszerek [1]. A fruktóz a hozzáadott cukor fő alkotóeleme. Más cukrokkal ellentétben a fruktóz mitokondriális oxidatív stresszt okozhat [2, 3] és gátolja az AMPK-t [4], és az ezt követő intracelluláris ATP-kimerülés [5] és a nukleotidforgalom a szérum húgysav jelentős növekedéséhez vezet [6]. A köszvény kiváltása mellett számos tanulmány kimutatta, hogy a hiperurikémia szorosan összefügg a szív- és érrendszeri betegségekkel, a metabolikus szindrómával, az inzulinrezisztenciával és a cukorbetegséggel is [7, 8]. Funkciója azonban vita tárgya [9]. Itt áttekintettük a hiperurikémia cukorbetegségre gyakorolt hatásait és szövődményeit, és arra a következtetésre jutottunk, hogy a magas húgysavszint szorosan összefügg a cukorbetegséggel és annak krónikus szövődményeivel.

1.1. Húgysavképződés

2. A húgysav patológiás mechanizmusa a cukorbetegségen és annak krónikus szövődményein

2.1. Húgysav és cukorbetegség

A glükóz homeosztázis és az inzulinérzékenység minden tényezője elősegíti a cukorbetegség kialakulását [30–32].

2.2. Húgysav és cukorbetegség krónikus szövődményei

3. Epidemiológiai vizsgálatok

3.1. Húgysav és cukorbetegség

A húgysav és a cukorbetegség kapcsolata fokozatosan a kutatás egyik kiemelt témájává vált, de viták továbbra is fennállnak. Egyrészt egyes tanulmányok szerint a húgysav nem társult cukorbetegséggel. Például Sluijs és mtsai. [45] 24 húgysavval kapcsolatos hely genetikai pontszámát használta fel a mendeli randomizációs vizsgálatokhoz az európai prospektív felmérés adatai - Cancer and Nutrition (EPIC) tanulmányban, amely egy interaktív eset-kohorsz vizsgálat volt, amely nyolc európai alany nagyszámú alanyáról szólt. országok. Az EPIC-ben átlagosan 10 éves követés után az eredmények azt sugallták, hogy a hiperurikémia nem volt kiemelkedő, és a cukorbetegség nagyobb kockázata társult az interferencia faktorokhoz való alkalmazkodás után, amikor résztvevőik számát 10 576-ról 41 508-ra növelték. Hasonlóképpen, egy nagy prospektív kohortvizsgálatot hajtott végre Li [46], aki 4,7 éven keresztül 4412 nem cukorbeteg beteget követett nyomon, hogy tanulmányozza az urát változásokat a glükóz metabolizmusában. Megállapították, hogy a húgysavkoncentráció nem függ össze a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) fokozott kockázatával.

Ezzel szemben több klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a húgysav szignifikánsan társult a cukorbetegséghez. Például Bombelli és mtsai. [47, 48] véletlenszerűen 3200 észak-olasz lakost választott ki 25 és 74 év között, és megállapította, hogy a megnövekedett húgysav növeli az éhomi glükóz (IFG) károsodásának kockázatát, és a magasabb medián UA-szinttel rendelkező embereknél metabolikus szindróma is kialakulhat, és cukorbetegség. Nőknél a normál tartományban a szérum húgysav (SUA) szintje az újonnan kialakuló cukorbetegség fokozott kockázatával járt, összehasonlítva az alacsony normál értékű nőkkel [49]. Magas húgysavszinttel rendelkező idősebb felnőttek (férfiaknál 6,0 mg/dl, nőknél 5,5 mg/dl) voltak hajlamosabbak a metabolikus szindrómára és a T2DM-re, különösen a 75–84 éves korosztályban [50]. Az UA szérum fontos előrejelzője volt a metabolikus szindróma, a cukorbetegség és a magas vérnyomás kockázatának felnőtt férfiaknál [51]. Azonban a vér UA és a csökkent inzulinérzékenység közötti kapcsolat az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél gyengébb, mint egészséges egyéneknél [52].

Számos szakirodalom és tanulmány elolvasásával úgy gondoljuk, hogy a húgysav szorosan összefügg a cukorbetegséggel. A magasabb lipid-anyagcsere magasabb UA-szinttel rendelkező egyéneknél megnövekedett éhomi és étkezés utáni inzulinszintekhez, nagy érzékenységű C-reaktív fehérjéhez, máj inzulinrezisztencia-indexhez, csökkent glomeruláris szűrési sebességhez és vázizmok inzulinérzékenységéhez vezethet; a SUA magas szintje károsíthatja a máj inzulinérzékenységét és az inzulin clearance-ét [53]. A Perticone F-t [54] akkor dokumentálták, amikor a magas vérnyomású NGT ≥ 155 Hgmm, és az UA szoros kapcsolatban áll az 1 órás posztterheléssel járó glükózzal orális glükóz tolerancia során. Elemeztük [55] 403 újonnan diagnosztizált, T2DM-ben szenvedő beteg (átlagos életkor, 50,21 ± 13,34 éves; 62,5% férfi) klinikai jellemzőit és szigeti funkció-indexét, és elemeztük a SUA szinteket nemek szerint. A többváltozós lineáris regresszióanalízis azt mutatta, hogy a SUA független hatást gyakorolt az inzulin szekréciójára női betegekben; a szigetecske β-a hím sejtek működését az SUA, az életkor, a testtömeg-index (BMI) és a vér lipidjei is befolyásolták; Az SUA pozitív korrelációt mutat az inzulin szekrécióval és az inzulinrezisztencia indexgel a férfi betegeknél.

A terhességi cukorbetegséget tekintve Leng [56] megállapította, hogy a SUA szint pozitív kapcsolatban áll a T2DM és a prediabetes kockázatával a kínai Tianjin régióban a terhességi diabetes mellitus (GDM) megelőzésének tervezési adatai. A GDM és csökkent glükóz tolerancia (IGT) csoportban az átlagos SUA szint szignifikánsan megnőtt a terhesség korai szakaszában, és a 3,95 mg/dl UA szint 60% -os specificitással és 100% érzékenységgel megjósolhatta a GDM értékét [57].

3.2. Húgysav és cukorbetegség krónikus szövődményei

3.2.1. Húgysav és diabéteszes makrovaszkuláris betegség

A diabéteszes hiperglikémia metabolikus rendellenességeket okoz, amelyek hatással lehetnek a szisztémás szervekre. A diabéteszes lábfejet perifériás érbetegség, perifériás (motoros, szenzoros és autonóm) neuropathia és túlzott mechanikai stressz (ismétlődő külső vagy kisebb trauma) okozza cukorbetegeknél, ami a lágyrész és a csontízületi rendszer pusztulásához és deformációjához vezet. a láb [64]. A patogenezis részben megegyezik a diabéteszes vaszkuláris és neuropátia szövődményeivel [65]. A húgysav független kockázati tényezőként alkalmazható a diabéteszes lábfejlődés értékelésére [66].

3.2.2. Húgysav és diabéteszes mikroangiopátia

A diabéteszes mikroangiopathia a cukorbetegség specifikus szövődménye. A tipikus változások a mikrocirkulációs rendellenességeket és a mikrovaszkuláris bazális membrán megvastagodását tartalmazzák, amelyek főleg diabéteszes nephropathiához (DN) [51] és diabéteszes retinopathiához (DR) vezetnek [67–70].

Komplikációk nélküli 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a magasabb UA-szint az alacsonyabb GFR-hez kapcsolódik, ami annak köszönhető, hogy az afferens vese arteriolában UA-közvetített megnövekedett rezisztencia elősegíti a vese mikrocirkulációs iszkémiáját [83, 84].

Az 1-es típusú cukorbetegségben a vesekárosodás gyakoribb azoknál a férfiaknál, akiknél az SUA és a kreatinin koncentrációja, valamint az albumin kiválasztási arány magasabb, mint a női betegeknél. A hiperglikémia valóban hátrányosan befolyásolja az ösztrogénreceptorok (ER) aktivitását, és ez nemi specifikus lehet. A T1D-ben szenvedő férfiak vesebetegségének progressziója a szabad ösztradiolszint csökkenésével jár [85], és 17β-az ösztradiol antioxidáns, antiapoptotikus és gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutat [86]. A T1D-ben szenvedő fiúk, de nem lányok SUA-szintje pozitívan korrelált a szubklinikai gyulladás-marker szintekkel (CRP, IL-6, TNF-α), a vesefunkció indikátorai (albumin kiválasztási arány, cisztatin-C szint) és vérnyomás; negatívan korrelált a gyulladásgátló IL-10-gyel [87].

3.2.3. Húgysav és diabéteszes perifériás neuropátia

A diabéteszes neuropathia a cukorbetegség egyik leggyakoribb krónikus szövődménye [96], amelyet az idegsejtek, axonok és az endothelsejtek károsodása, valamint a T2DM-ben előforduló morbiditás 30% és 50% között jellemez [97]. A diabéteszes perifériás neuropathia (DPN) a szenzoros és vegetatív idegi tünetek fő klinikai megnyilvánulása, a disztális szimmetria polineuropátia, és a motoros neuropathia a DPN leggyakoribb típusa [98]. A patofiziológiai változások lezárják a poliol útvonalat, a PKC aktivitást, a megnövekedett AGE-ket, az oxidatív stresszt (ROS), a gyulladást (IL-1β, IL-6, TNFα, és COX-2), mikrovaszkuláris elváltozások (endotheliális diszfunkció), ideg degeneráció és újranövekedés (MMP-k, Schwann-sejtek és ECM), valamint a vér-ideg gát változásai [39, 99, 100]. Lin és mtsai. [101] szignifikáns különbségeket figyelt meg a motoros és érzékszervi idegamplitúdó és a vezetési sebesség (CV) paraméterek arányában a különböző UA-szinttel rendelkező csoportok között

). A vér UA szintje negatívan korrelált a motoros és a szenzoros ideg amplitúdójának és a CV arányával. A 9 mg/dl-es vér UA és az 5,2 mmol/l összkoleszterinszint szignifikánsan társult a DPN-hez azoknál a betegeknél, akik több mint 10 éve szenvedtek T2DM-ben. Yu és mtsai. [102] 1388 perifériás neuropátiában szenvedő, T2DM-ben szenvedő és 4746 perifériás neuropathiában szenvedő beteg meta-analízisét végezte el, és kimutatta, hogy a perifériás neuropathiával komplikált cukorbetegségben szenvedő betegeknél szignifikánsan megemelkedett a SUA-szint, és hogy a megnövekedett hiperurikémia a perifériás sejtek fokozott kockázatával függ össze neuropátia.

4. Következtetés

A komplex genetikai és környezeti tényezők hozzájárulnak a cukorbetegség kialakulásához, és a cukorbetegség krónikus szövődményei az egész testben előfordulhatnak. A T2DM patogenezise összetett, különféle kölcsönhatásba lépő tényezőket foglal magában. Megnövekedett előfordulási aránya világszerte nagy gondot jelent. A hiperurikémia szorosan összefügg a cukorbetegség kialakulásával és annak krónikus szövődményeivel. Számos állat- és emberkísérlet megerősítette, hogy az UA főként a cukorbetegséget és annak szövődményeit befolyásolja gyulladás, oxidatív stressz, endoteliális funkciók károsodása és egyéb hatások révén. További kutatásokat kérünk a molekuláris mechanizmus feltárására, különös tekintettel a húgysav inzulinszekrécióra gyakorolt közvetlen hatására.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy a cikk megjelenésével kapcsolatban nincsenek összeférhetetlenségek.

A szerzők közreműködése

Qing Xiong és Jie Liu egyformán járultak hozzá ehhez a munkához.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81370872 sz.) Támogatta. A szerzők köszönettel tartoznak a Wuhani Egyetem Zhongnan Kórházának Endokrinológiai Tanszékének, mert javaslatokat nyújtottak a kézirat elkészítése során.