A járhatatlan betegség; A Protein Spotlight 222. kiadása

Az egyiptomiak több mint 2500 évvel ezelőtt adták meg az első írásos beszámolót a köszvényről - a lábujj köszvényéről vagy a podagráról -, ami a történelem egyik legrégebbi betegségévé vált. Hippokratész "járhatatlan betegségnek" nevezte, mivel a fájdalom olyan heves volt, hogy az abban szenvedők nem tudtak járni. Évszázadok múltán Thomas Sydenham angol orvosnak arról kellett beszélnie a podagráról, hogy "[.] Olyan csodálatosan fájdalmas, hogy ne tűrje el a ruhák súlyát és a szoba remegését sem az ott fürgén sétáló embertől". Hippokratész rámutatott a köszvény és azok kapcsolatára, akik túl sok gazdag ételt és alkoholt fogyasztottak, és fél évszázaddal később Galen a szenvedést összekapcsolta azzal, amit kicsapongásnak és mértéktelenségnek minősített - hangsúlyozta, hogy vonásai a nőket is érinthetik, mivel "rivális férfiak" mindenféle gazságban ". Először a betegséget köszvénynek nevezte - latinul „gutta” jelentése: „csepp” - a Bocking-i Randolphus domonkos szerzetes, amikor a tudósok még mindig úgy vélték, hogy az egészség és a temperamentum négy fő testi folyadék egyensúlyától függ, ill. humorokat. A köszvény egyszerűen annak következménye volt, hogy az egyik ízületünkbe csöpögött a folyadék.

A mikroszkópnak köszönhetően a 17. században Antonie van Leeuwenhoek volt az első, aki megkülönböztette és leírta a hosszú átlátszó kristályok jelenlétét egy köszvényes csomóban. A 19. század folyamán kémiai összetételüket húgysavként, felhalmozódásukat pedig gyulladás okaként azonosították. Az 1930-as években a tudósok megértették, hogy a köszvény öröklődhet, és az 1960-as évekre a húgysavat elismerték a purin anyagcseréjének végtermékeként. De honnan származnak pontosan a purinok? Nos, bőségesen léteznek például húsban, tenger gyümölcseiben és sörben - ami azonnal rávilágít a nyugati társadalom étrendjére. Egy megdöbbentő megfigyelés: az emlősöknek van egy enzimje, amely képes lebontani a húgysavat. Igen, de minden emlős megmenti az embereket és a majmokat. Vagyis régebben volt nálunk, de a természet úgy döntött, hogy jobban járunk nélküle. Miért csodálkozhat. Lehetséges válasz: a húgysav fontos antioxidáns aktivitással rendelkezik, és az idő nem alkudozott meg minket a túlevés miatt.

Az ABCG2 - vagy ATP-kötő kazetta, G alcsalád, 2. tag, transzporter - meglepően tág specifitású transzporter. Míg sok fehérje nagyon kevés szubsztráttal foglalkozik, ha nem csak egy, az ABCG2 200-zal is foglalkozik! Ezt figyelembe véve a purin anyagcserében való részvétele szinte utólagos hangzásnak tűnhet. Mégis, ha nem működik, az ABCG2 köszvényt okozhat. Hogyan? Az ABCG2 a vékonybélben és a vesénkben van, ahol a purin húgysavra bomlik. Itt az ABCG2 részt vesz a húgysav kiválasztásában azáltal, hogy felveszi a citoszolban és kiszorítja a sejtekből. Ha a fehérje nem működik - amint az egyik öröklődő formája -, a húgysav nem választódik ki, és fokozatosan halmozódik fel kristályok formájában, ami végül köszvényt vagy akár veseköveket okoz. Itt a köszvény kevésbé a purin túladagolásának esete, mint a veleszületett anyagcsere-hiány.

Hogyan választja ki az ABCG2 a húgysavat? Az ABC transzporterek nagyon nagy családjába tartozik, amelyek létfontosságúak a szervezetnek a toxinok elleni első védelmi vonalában - és egyike a sok transzporternek, amelyek nehéz időt adnak a kemoterápiának, mert a terápiás gyógyszereket is nem kívánt entitásnak tekintik, és kötelességtudóan kiszorítják őket rosszindulatú sejtek. Az ABCG2 ezért fontos terápiás célponttá vált, és alaposan tanulmányozták. A fehérje transzmembrán és egy kicsi nukleotidkötő doménnel (NBD) rendelkezik, amely az egyik végtagtól a citoszolba lóg. A transzporter megfelelő működéséhez legalább két ABCG2 monomerre van szükség. A purin metabolizmusa során a húgysav kötődik az ABCG2 transzmembrán régiójához. Az ATP ezt követően az NBD régióhoz kötődik, és ez mintegy 35 fokkal meghúzódik és forog. Ez a forgatás úgy csavarja a transzmembrán régiót, hogy a szubsztrátum szó szerint az extracelluláris közegbe szorul. Az ATP hidrolízis következtében az ABCG2 visszahúzódik a nyugodtabb testtartásába, készen áll még egy húgysav felvételére. .

Egészen a 19. századig a köszvény legnépszerűbb gyógymódja a kolchicin tisztítószer volt, amely az őszi krókusz Colchicum autumnale alkaloidja. Azonban minél többet fedezünk fel a köszvényről és a purin anyagcseréről, annál jobban finomítjuk a terápiákat, és manapság a köszvény ellen választott gyógyszerek gyulladáscsökkentők. Az étrend megváltoztatása mellett az allopurinol a legnépszerűbb terápia, mivel zavarja a purin útját azáltal, hogy teljes mértékben gátolja a húgysav szintézisét. Az ABCG2 növekvő népszerűségével azonban 3D-s szerkezetének ismerete ideális terápiás jelölté teszi. Aktivitása modulálható például olyan köszvényes betegek esetében, akik nem reagálnak az allopurinolra. Azt is meg lehet tervezni, hogy szabályozza az expresszió szintjét és helyét, hogy ne zavarja például a kemoterápiában részesülő beteget. Ez azt mondta, hogy bár az olyan fehérjék, mint az ABCG2, csodaszernek tűnhetnek, az a tény, hogy annyi különböző feladatban vesznek részt, azt jelenti, hogy a rajtuk végrehajtott bármilyen változás valószínűleg nemcsak egy anyagcsere útvonalat érint egy sejtben, és ezáltal több problémát jelent, mint megoldásokat kínálni.

Az ABCG2 transzporter 3D felépítése - Újdonságok?

British Journal of Pharmacology doi: 10.1111/bph.14991 (2020)

PMID: 31985041 2. Fujita K., Ichida K.

Az ABCG2 mint köszvény terápiás céljelöltje

Szakértői vélemény a terápiás célokról 22: 123-129 (2018)

PMID: 29264928 3. Nuki G., Simkin P.A.

A köszvény és a hyperuricemia tömör története és kezelésük

Arthritis kutatás és terápia 8 1. kiegészítés: S1. Epub (2006)