A kémiai vegyületek visszaállítják a normális glükózszintet és az inzulin hatást elhízott egerekben

Az elhízott és cukorbeteg egerek kezelése olyan vegyületekkel, amelyek kémiai chaperonként működnek, az úgynevezett PBA és TUDCA, helyreállította az egészséges glükózszintet és a normális inzulinhatást - és csökkentette a zsírmájbetegség jelenlétét - áll a Science augusztus 25-i számában megjelent tanulmány szerint. A munkát a Harvard Közegészségügyi Iskola (HSPH) kutatócsoportja végezte.

A 2-es típusú cukorbetegség - az összes cukorbetegség 90-95 százaléka - becslések szerint 18 millió embert érint az Egyesült Államokban, és évente mintegy 200 000 halálesetet okoz. Az elhízás szorosan összefügg az inzulinrezisztenciával, és ez az egyik vezető kockázati tényező a 2-es típusú cukorbetegség szempontjából. Az e két anyagcsere-betegséget összekapcsoló molekuláris mechanizmusok vizsgálata továbbra is fennáll, és a jelenlegi terápiás lehetőségek korlátozottak.

Gökhan S. Hotamisligil, a HSPH Genetikai és Komplex Betegségek Osztályának elnöke a tudományos cikk vezető szerzője. 2004-ben egy olyan csoportot vezetett, amely meghatározta a cukorbetegséget okozó fő molekuláris utat. A felfedezés sarokköve az a hipotézis volt, miszerint az elhízás és a cukorbetegség kapcsolatának kulcsa az endoplazmatikus retikulumban vagy az ER - a hajtogatott membránok és tubulusok rendszerében található a sejtek citoplazmájában, ahol fehérjéket és lipideket gyártanak, feldolgoznak és a cella körül szállították. Ha szokatlan igényeket - például zsírfelesleget - állítanak az ER kapacitására, az organella meghibásodik, és a sejt vészhelyzeti módba lép, stresszjeleket kibocsátva. Az állapotot ER stressznek hívják. Sejtgyulladás, inzulinrezisztencia és cukorbetegség eredményez. (http://www.hsph.harvard.edu/press/releases/press10142004.htm).

Hotamisligil csapata korábban szintén azonosította a JNK gént kulcsfontosságú komponensként, amely összeköti a gyulladást az anyagcsere szignalizációval, valamint olyan gént, amely zavarja az inzulinérzékenységet. (http://www.hsph.harvard.edu/press/releases/press11202002b.html. Úgy tűnik, hogy az ER stressz kiváltja a kóros JNK aktivitást, ami gyakran megfigyelhető elhízás és 2-es típusú cukorbetegség esetén.

Az új tudományos cikkben a Hotamisligil; vezető szerző, Umut Özcan, posztdoktori munkatárs; és társszerzőik először olyan sejteket azonosítottak, amelyek enyhítik az ER stresszt sejtmodellekben, és bemutatták, hogy ezek közül a vegyi anyagok közül kettő - a PBA (4-fenil-vajsav) és a TUDCA (taurin-konjugált származék) - hogyan csökkentette az ER stresszt, megakadályozta a JNK aktiválódását és helyreállította normális glükóz homeosztázis 2-es típusú cukorbeteg egerekben.

A kutatók az ob/ob egér modellt alkalmazták, ahol az egerek egyaránt súlyosan elhízottak és inzulinrezisztensek. A PBA (1 g/testtömeg-kg) szájon át történő beadását hét-nyolc hetes hím ob/ob egereknek és soványabb, vad típusú egereknek kapták 20 napig. A PBA négy napon belül csökkentette a vércukorszintet az ob/ob egerekben vad típusú társaikénál; a szinteket legfeljebb három hétig tartották fenn, és nem voltak összefüggésben a testtömeg változásával. A PBA kezelés emellett javította az ob/ob egerek glükóz toleranciáját, csökkentette az ER stressz mutatóit, és megakadályozta a perifériás szövetekben a JNK aktiválódását és az inzulin hatásának elnyomását.

A TUDCA beadása különböző ob/ob és vad típusú egerekben normalizálta a vércukorszintet az elhízott egerek kezelésétől számított egy héten belül. A TUDCA az ER stressz csökkentésével és a JNK gén aktivációjának elnyomásával segített javítani az inzulinreakciót.

Úgy tűnik, hogy a TUDCA és a PBA kezelés megzavarja a zsír raktározását a májban, jelentősen csökkentve a zsírmájbetegség jelenlétét - ez az állapot szorosan összefügg az elhízással és az inzulinrezisztenciával. A betegség egyik formája - az alkoholmentes steatohepatitis - gyulladással és rostos szövetek kialakulásával jár, ami cirrózishoz vezethet.

A PBA-t az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta az emberek karbamid-ciklus rendellenességeinek klinikai alkalmazására. A TUDCA-t májvédő szerként alkalmazták emberi kolesztatikus májbetegségekben.

"Ezeket a vegyületeket és mások, mint hozzájuk hasonló betegségeket, betegségekben már biztonságosan alkalmazzák embereknél, indokolttá tehetik a klinikai vizsgálatot az emberek 2-es típusú cukorbetegségre gyakorolt hatásaival kapcsolatban" - mondta Hotamisligil. "Ha ezek a vegyületek emberben működnek, mint kísérleti modellekben, drámai módon megváltoztathatják a metabolikus szindróma számos összetevőjének kezelését."

A tanulmány kutatóit az Országos Egészségügyi Intézetek, a Japán Tudománytámogató Társaság és az Amerikai Diabétesz Egyesület támogatásai támogatják.