A kísérleti gyógyszer az allergénnel szenzibilizált sejtek magját célozza meg

A transzkripciós faktorokat, azokat az apró fehérjéket, amelyek géneket kapcsolnak be vagy ki a sejtmagban, elérhetetlennek tekintenek molekuláris célpontok azoknak a gyógyszereknek, amelyek megpróbálják kezelni az egészségi állapotokat. Ezt a kihívást legyőzve a Cincinnati Gyermekkórház Orvosi Központjának kutatói felfedeztek egy kis molekuláris vegyületet, amely sikeresen blokkolja az átírási faktort és annak gyulladásgátló és hipernyálkahártya-aktivitását asztmában.

Online tanulmányban, amelyet 18 Tudomány jelzés, a tudósok tesztelnek egy új vegyületet, amelyet RCM-1-nek hívnak. Az anyag gátolja az FOXM1 transzkripciós faktort és a gyulladáscsökkentő folyamatok hosszú láncolatát, és asztmás légutakban táplálja. Megmutatták, hogy az RMC-1 kezelés megakadályozza a nyálkát termelő serlegsejtek túltermelését az asztmás egerek tüdejében és az emberi légúti sejtkultúrákban.

Ha a vegyületüket új terápiás jelöltnek nevezik súlyos asztmában és más krónikus légúti megbetegedésekben szenvedők számára, a kutatók szerint további kutatással és fejlesztéssel felfedezésük jövőbeli klinikai vizsgálatokhoz vezethet az asztma, a cisztás fibrózis és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) számára. Mindegyik súlyos tüdőbetegség, fokozott gyulladással és nyálkahártya hiper-szekrécióval jár.

"A gyógyszerek hagyományos célpontjai a sejtek felületén található receptorok, amelyek könnyen elérhetőek. A transzkripciós faktorok a sejtmagokban vannak és nehezen elérhetőek" - mondta Vladimir Kalinichenko, PhD, a tanulmány vezető kutatója és a Tüdőbiológiai Osztály tagja. . "Az RCM-1 megakadályozza a FOXM1 bejutását a sejtmagba azáltal, hogy aktiválja a transzkripciós faktort lebontó proteaszómának nevezett sejtmechanizmust. Ez tesztjeink során nagyon hatékonyan csökkentette a tüdőgyulladást és a nyálkát termelő serlegsejtek termelését."

Jobb kezelésekre van szükség

Kalinichenko elmondta, hogy a kutatást az eredményezi, hogy hatékonyabb kezeléseket kell kifejleszteni a súlyos asztmában szenvedők és más gyengítő tüdőbetegségek, például a COPD kezelésében. Az asztma jelenlegi klinikai kezelése az allergének által kiváltott tüdő- és légúti gyulladások, például házi poratka, penész stb. Csökkentésére összpontosít. A gyulladást kiváltó génszabályozó hálózatokat közvetlenül befolyásolni képes terápiás szerek és a nyálkát termelő serlegsejtek potenciálisan hatékonyabbak lehetnek a betegség progressziójának lassítása vagy leállítása.

Kihasználva a FOXM1 laboratóriuma folyamatban lévő kutatását - amely kulcsfontosságú szerepet játszik a tüdőrákban is - Kalinichenko csapata azonosította az RCM-1 vegyületet a Cincinnati Egyetem Genomkutató Központjában tárolt 50 000 kis vegyület számítógéppel támogatott biológiai képalkotó képernyőjén. A tudósok kifejezetten olyan vegyületeket kerestek, amelyek megcélozzák a FOXM1-et, és gátolják annak lefelé áramló gyulladásgátló molekulák aktiválódását, amelyek a nyálkát termelő serlegsejtek túltermelését hajtják végre.

Sikeres laboratóriumi teszt

A kutatócsoport ezután tesztelte az RMC-1-et tenyésztett humán légúti hámsejtekben és az asztma egérmodelljeiben (az állatok peritoneális üregébe történő injekció útján). Az egereket vagy házi poratka-allergénekkel érzékenyítették, vagy egy gyulladáscsökkentő molekulával, az úgynevezett interleukin 13 (IL-13) -val kezelték, amely a légúti betegségek nyálkahártya-termelődését váltja ki.

Mikroszkópos képek azt mutatják, hogy az RMC-1 megakadályozta a FOXM1 bejutását a sejtmagba a tenyésztett emberi légúti hámsejtekben és az egér allergénnel szenzibilizált légúti légutakban. Emellett csökkentette a légutak allergénnel szembeni túlérzékenységét, csökkentette a tüdőgyulladást és javította a tüdőfunkciót a házi poratka allergénjeire érzékeny egerekben. A FOXM1 azt is megakadályozta, hogy az IL-13 serlegsejt-terjeszkedést okozzon egerekben, amelyeknek a pro-gyulladásos molekulát intranazálisan kapták.

A tudomány fordítása

Mielőtt a kutatócsoport az RMC-1 azonosítása végül klinikai vizsgálatokhoz vezethet, Kalinichenko szerint a kutatóknak először az RCM-1-et kell tesztelniük a légzőszervi betegségek kifinomultabb állatmodelljeiben. Ez segít kezelni az adagolással, a toxicitással, a terápiás alkalmazás optimális módszereivel stb. Kapcsolatos kérdéseket.

A kutatók jövőbeni munkájuk során az RCM-1 kémiai szerkezetét is szeretnék finomítani, hogy hatékonyabbá tegyék és javítsák a terápiás szállítás módját. Ez magában foglalja annak megtekintését, hogy a vegyület nanorészecskékbe csomagolható-e intravénás injekció céljából. A kutatók az RCM-1 szabadalmi bejelentését kérték a Cincinnati Gyermek Technológiai Kereskedelmi Központon keresztül.