A Klebsiella pneumoniae megértése és kezelése terén elért legújabb fejlemények

David P. Calfee

1 Weill Cornell Medicine, New York, USA

Absztrakt

A Klebsiella pneumoniae, az Enterobacteriaceae család gram-negatív bacillusa az emberi normális mikrobiota egyik eleme, valamint a közösségi és egészségügyi ellátással összefüggő fertőzések gyakori oka. Az antimikrobiális rezisztencia növekvő előfordulása a K. pneumoniae izolátumok között, különösen azok között, amelyek egészségügyi ellátással összefüggő fertőzéseket okoznak, fontos közegészségügyi problémát jelent. Ezen multirezisztens organizmusok által okozott fertőzések, amelyeknél a biztonságos és hatékony antimikrobiális terápiás lehetőségek rendkívül korlátozottak, a betegek rossz kimenetelével járnak. Az ezen multirezisztens törzsek által okozott fertőzések kezelésének optimális megközelítése továbbra sem meghatározható, és az egyes betegek kezelési döntéseinek számos szervezet- (például minimális gátló koncentráció) és betegspecifikus (például fertőzés helye) tényezők. A K. pneumoniae pandrug-rezisztens törzseinek megjelenése kiemeli a transzmisszió és a fertőzés megelőzésére irányuló hatékony stratégiák következetes végrehajtásának és ezen új kórokozók elleni aktivitással rendelkező új antimikrobiális szerek kifejlesztésének kritikus szükségességét.

Járványtan

A Klebsiella pneumoniae, az Enterobacteriaceae gram-negatív bacillusok családjának tagja, sok ember normális mikrobiomjának része. A National Institutes of Health Human Microbiome Project 242 egészséges önkéntes résztvevője közül a K. pneumoniae-t a széklet és az orrminták 3,8% -ában, illetve 9,5% -ában azonosították 1. A kolonizációt a bőr, az orális és a hüvely helyén is kimutatták. Jelentős földrajzi eltérés mutatkozik azon személyek arányában, akikben a normális bélmikrobiota magában foglalja a K. pneumoniae-t. Például egy koreai vizsgálatban K. pneumoniae-t mutattak ki a székletmintákban, amelyek 1174, legalább 16 éves, egészséges ember 21,1% -ából származnak 2 .

Közösségben szerzett K. pneumoniae fertőzések

A K. pneumoniae által okozott leggyakrabban a közösséghez társuló fertőzések közé tartoznak a húgyúti fertőzések (UTI-k), a tüdőgyulladás és a máj tályogjai. A K. pneumoniae hipervirulens törzsei (például a K1 kapszulaszerotípus) által kiváltott, a közösségben szerzett májtályogok egyre gyakoribbá válnak a hepatobiliaris betegségben szenvedő személyek körében, különösen Ázsia csendes-óceáni térségében. A betegségek előfordulásának e földrajzi különbségei egyik lehetséges magyarázata a K1 szerotípusú K. pneumoniae bélhordozásának magasabb aránya az e régióban élők körében. A korábban említett koreai vizsgálatban az egészséges felnőttek 21,1% -ában, akiknél a K. pneumoniae székletét hordozták, 23% -a a K1 2 szerotípus hordozója volt. Érdekes módon a K1 szerotípus hordozási aránya 5,6% volt a 25 évnél idősebb felnőtteknél és 0% a 16-25 éves korosztálynál (P = 0,007), és a K1 szerotípus prevalenciája magasabb volt a a Koreában lakó etnikai koreaiak, mint a más országokban lakó személyeké (24,1% szemben 5,6%). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a környezeti tényezők, például az étrend, szerepet játszhatnak az e kórokozóval kapcsolatban megfigyelt epidemiológiai különbségekben 2 .

A laboratóriumban ezeket a hipervirulens törzseket fenotípusosan a hipermukoviszkozitás jellemzi, amelyet gyakran pozitív „húrpróba” határoz meg, amelyben egy 5 mm-nél hosszabb viszkózus húr képződik, amikor az agarlemezen lévő baktériumtelepeket oltási hurok nyújtja. Az rmpA-gént tartalmazó plazmid megszerzése összefüggésbe hozható ezzel a fenotípussal a kapszulák termelésének rmpA-közvetített növekedése révén. Ezen törzsek megnövekedett virulenciájának magyarázata a komplement-rezisztencia és a neutrofil által közvetített baktericid aktivitás 3. Az ezen szerotípusok által okozott májtályogok a hematogén disszemináció nagyobb kockázatával járnak más helyeken (például tüdő, szem és központi idegrendszer), és viszonylag magas a morbiditás és a halálozás aránya (4–8%). A májtályog értékelését meg kell fontolni azoknál a személyeknél, akik K. pneumoniae véráramfertőzésben, endoftalmittisben vagy központi idegrendszeri fertőzésben szenvednek, további magyarázat nélkül, különösen epidemiológiai kockázati tényezőkkel (például Ázsia endémiás régióiban tartózkodó vagy oda utazó személyek). A kiterjesztett spektrumú béta-laktamázok (ESBL-ek) és az AmpC béta-laktamázok szerencsére nem gyakoriak ezekben a törzsekben, de 4, 5 .

Az egészségügyi ellátással összefüggő K. pneumoniae fertőzések

A K. pneumoniae fertőzés megnövekedett előfordulása a jelenlegi vagy a közelmúltban egészségügyi expozícióval rendelkező személyek között legalábbis részben a szervezet gyomor-bélrendszeri szállításának megnövekedett arányának és/vagy bakteriális terhelésének tudható be, amelyet a későbbi K kockázati tényezőjeként azonosítottak - pneumoniae fertőzés. Például egy 498 betegen végzett prospektív kohortos vizsgálatban a K. pneumoniae hordozási aránya, amelyet az intenzív osztályra (ICU) való felvételt követően röviddel gyűjtött rektális és torokminták mutatnak, körülbelül 6% volt a közvetlenül a és a közelmúltban egészségügyi kapcsolatokkal rendelkező betegek 19% -a 11. Ebben a tanulmányban a K. pneumoniae kolonizáció jelentős kockázati tényezőnek bizonyult a későbbi K. pneumoniae fertőzés szempontjából, míg az intenzív osztályon, és a hordozók 16% -ában, míg a nem hordozók 3% -ában alakult ki fertőzés, és a K. pneumoniae fertőzések körülbelül fele a betegek saját mikrobiotájából. Hasonlóképpen, az ICU-kban és az onkológiai osztályokon kórházba került betegek egy másik tanulmánya szerint a K. pneumoniae rektális hordozása 23% -ban fordult elő 12. A hordozóként azonosítottak közül 5,2% -nál később alakult ki K. pneumoniae fertőzés (szemben a nem kolonizált betegek 1,3% -ával, esélyhányados (OR) 4,06, P 13 .

Antimikrobiális rezisztencia

Az antimikrobiális rezisztencia a K. pneumoniae klinikai izolátumai között egyre komolyabb problémává vált az elmúlt 20 évben, és számos példa van az új rezisztencia-mechanizmusok gyors globális terjesztésére, mint például a K. pneumoniae karbapenemáz (KPC) és Újdelhi metallo-béta-laktamáz (NDM). Az antimikrobiális rezisztencia problémája különösen az egészségügyi ellátással összefüggő K. pneumoniae izolátumok körében érvényesül. Az NHSN-nek 2014-ben bejelentett, CLABSI és CAUTI esetekből származó K. pneumoniae és K. oxytoca izolátumok közül a rezisztencia aránya a kiterjesztett spektrumú cefalosporinok esetében 22,5–24,1%, a karbapenemek esetében pedig 9,5–10,9% közötti volt. Ugyanezen izolátumok közül a multirezisztencia aránya, amelyet úgy határoznak meg, hogy az öt osztály közül legalább háromban legalább egy gyógyszerrel szembeni rezisztencia, 14,6 és 17,2% között mozog.

Az antimikrobiális rezisztencia növekvő problémája a gram-negatív organizmusok, például a K. pneumoniae körében arra késztette egyeseket, hogy figyelmeztessék az antibiotikumok előtti korszak visszatérésének lehetőségére és egy „antibiotikumok utáni korszak” beköszöntére, amelyben már nincs antibiotikumok, amelyek hatékonyak a viszonylag gyakori bakteriális kórokozók által okozott fertőzések kezelésében 14. Példaként egy nemrégiben készült jelentés egy nevadai beteget írt le, aki 2016 szeptemberében halt meg szeptikus sokkban, pandrug-rezisztens K. pneumoniae fertőzés miatt15. Az izolátum nem volt érzékeny mind a 27 rendelkezésre álló antimikrobiális gyógyszerre. Ez a konkrét eset egy olyan régióban fordult elő, ahol a CRE viszonylag alacsony volt. Ezt követően kiderült, hogy az izolátum hordozza az NDM gént, ami arra utal, hogy az organizmus a páciens korábbi indiai egészségügyi expozíciói során szerezhető be, és rámutatott a nemzetközi utazások, a globalizáció és az egészségügyi expozíció jelentőségére az antimikrobiális rezisztencia epidemiológiájában.

Karbapenem rezisztencia

Egy 2013-as jelentésben a CDC a CRE-t, amelyek közül a leggyakoribb a K. pneumoniae, a három legfontosabb sürgős antimikrobiális rezisztencia-veszély egyikeként azonosította 16. Ez a jelentés becslése szerint az Egyesült Államokban évente 7900 fertőzés és 520 haláleset fordul elő a karbapenem-rezisztens Klebsiella fajok miatt. A KPC az Egyesült Államokban a K. pneumoniae izolátumok közül a leggyakoribb karbapenem rezisztencia mechanizmusa. 2017 januárjától a KPC-t előállító CRE-t az USA 48 államából jelentették a CDC-nek 17. A KPC-t termelő CRE-nek általában vannak olyan génjei is, amelyek rezisztenciát kölcsönöznek az antimikrobiális szerek számos más osztályának, ami azt eredményezi, hogy ezek az organizmusok multirezisztens fenotípust mutatnak. A CDC-hez 2017. január 6-án bejelentett CRE izolátumok közül a KPC-től eltérő karbapenemázok, amelyeket azonosítottak, az NDM (n = 175), az oxacillinase-48 típusú karbapenemáz (OXA-48, n = 73), a veronai integron által kódolt metallo-béta-laktamáz (VIM, n = 27) és az imipenemase metallo-béta-laktamáz (IMP, n = 11). A karbapenem-rezisztenciának más mechanizmusai is vannak, ideértve az AmpC béta-laktamáz hiperprodukcióját és egyidejűleg létező porinmutációkat. Az Egyesült Államokon kívüli egyes régiókban a KPC-n kívüli ellenállási mechanizmusok vannak túlsúlyban.

Polimixin rezisztencia

A polimixinek - a polimixin E (vagy kolisztin) és a polimixin B - végső megoldásként szolgálnak a CRKP és más multirezisztens gram-negatív kórokozók által okozott fertőzések kezelésében; a polimixinekkel szembeni ellenálló képesség azonban jól leírható jelenség, és egyes területeken egyre gyakoribbá vált, és 2013-ban öt olasz kórház KPC-termelő K. pneumoniae izolátumának 27% -os arányáról számoltak be 18. 2009 és 2012 között kolisztinrezisztenciát detektáltak a Klebsiella-izolátumok 2,7% -ában, amelyeket tüdőgyulladással kórházba került betegekből nyertek az Egyesült Államok 28 orvosi központjának egyikében 19. A KP-termelő K. pneumoniae fertőzésben szenvedő betegek 14 napos mortalitásának független előrejelzőjeként a polimixinrezisztenciáról számoltak be 18 .

A polimixin-érzékenység pontos értékelése a multirezisztens K. pneumoniae törzsek között klinikai és epidemiológiai szempontból egyaránt fontos. A polimixin-érzékenységi teszt több okból is kihívást jelent (például a polimixinek gyenge diffúziója agarba és a polimixinek tapadása a laboratóriumban használt egyes anyagok összetevőihez), és ezek a kihívások elfogadhatatlanul magas hibaarányhoz vezethetnek, amikor olyan módszerek, mint a korong és az agar gradiens diffúziót alkalmaznak. A Clinical Laboratory Standards Institute/European Committee on Antimicrobial Supceptibility Test (CLSI/EUCAST) Joint Polymyxin Breakpoints Working Group nemrégiben a húsleves mikrohígítást jelölte meg referencia-módszerként a kolisztin-érzékenység vizsgálatára 30. Nem tettek konkrét állításokat vagy ajánlásokat a polimyxin B-érzékenység tesztelésére, de a kolistinhez hasonló korlátozások és kihívások sokasága alkalmazható a polimixin B-re is.

Eredmények

A karbapenem-rezisztens K. pneumoniae által okozott fertőzések kezelése

A CRKP által okozott fertőzések optimális antimikrobiális kezelését még meg kell határozni, és minden egyes beteg esetében valószínűleg számos betegspecifikus (például a fertőzés helye) és organizmus-specifikus (például minimális gátló koncentráció [MIC]) függ az egyes antimikrobiális szereknél). Amint fentebb említettük, ezeknek a fertőzéseknek a halálozási aránya továbbra is elfogadhatatlanul magas a jelenleg rendelkezésre álló terápia mellett. Az antimikrobiális szerek mellett egyéb terápiás beavatkozásokat is alkalmazni kell, például a forrás kontrollját, amikor csak lehetséges, a sikeres kimenetel valószínűségének maximalizálása érdekében. A jelenleg rendelkezésre álló antimikrobiális szerek használatának stratégiáit, valamint a hozzájuk kapcsolódó kihívásokat és korlátozásokat alaposan áttekintjük a korábban publikált cikkekben 33, de néhány témát érdemes itt röviden megvitatni.

Kombinált terápia

Kettős karbapenem terápia

A kettős karbapenemterápia az ertapenem használatára utal, amely a karbapenem, amely a legmagasabb affinitással rendelkezik a karbapenemáz enzimek iránt, valamint az enzim iránti alacsonyabb affinitású karbapenem (például meropenem vagy doripenem) mellett az ertapenem előnyösen a karbapenemázt fogyasztja, lehetővé téve a másik karbapenem nagyobb részének érintetlen maradását és antimikrobiális hatásának kifejtését a fertőző organizmusra. Az immunokompetens és a neutropén egereket (vagy mindkettőt) egyaránt alkalmazó in vitro vagy állatmodellek a kettős karbapenem-kezelések (például az optimalizált dózisú doripenem és az ertapenem) hatékonyságát mutatják, összehasonlítva az egyetlen karbapenemmel (doripenem) a KPC legalább néhány izolátumával szemben - és NDM-termelő K. pneumoniae 38, 39. Úgy tűnik, hogy ez a stratégia a legvalószínűbb a viszonylag alacsony karbapenem-MIC-értékű organizmusok által okozott fertőzések kezelésében (például ≤4–16 µg/ml), és kevésbé hatékony immunhiányos gazdaszervezetekben 40 Az emberi klinikai adatok korlátozottak, de legalább két kis esettanulmány három magas szintű CRKP bakteriémában vagy UTI-ben szenvedő páciensről számolt be arról, hogy az ertapenem plusz doripenem vagy meropenem kombinációjával sikeres kezelést végeztek 41, 42 .

A karbapenemek optimalizált adagolása

A két korábban leírt kezelési stratégia egyaránt magában foglalja a karbapenem (például meropenem vagy doripenem) optimalizált adagolását. Ez a gyógyszer olyan dózisokban és frekvenciákban történő beadására vonatkozik, amelyek nagy valószínűséggel lehetővé teszik, hogy a szabad gyógyszerkoncentráció meghaladja a fertőző szervezet MIC-jét (fT> MIC) az adagolási intervallum legalább 40% -ánál. Magasabb dózisú és tartós karbapenem-infúziót alkalmazó kezelési rendek (például 2 gramm meropenem intravénásan, 8 óránként, 3 óra alatt infundálva) elérték ezt az fT> MIC célt, és sikeresek voltak más grammok okozta fertőzések kezelésében. negatív szervezetek, viszonylag alacsony szintű karbapenem-rezisztenciával (MIC) (MIC legalább 40% a 8 µg/ml MIC-értékkel rendelkező KPC-t termelő K. pneumoniae izolátumok esetében, és nem értek el legalább 40% -os fT MIC értéke 16 µg/ml a 43 meropenem gyors hidrolízise miatt .

Új antimikrobiális szerek

Egészen a közelmúltig a multirezisztens gram-negatív kórokozók kezelésére szolgáló új gyógyszerek bevezetését „száraznak” nevezték. Ugyanakkor számos új gyógyszer in vitro aktivitással rendelkezik a K. pneumoniae multirezisztens törzsek ellen. Ide tartoznak a meglévő béta-laktám gyógyszerek kombinációi új karbapenemáz inhibitorokkal és a meglévő gyógyszerosztályokba tartozó új gyógyszerek (például cefalosporinok és aminoglikozidok). Az 1. táblázat azokat a gyógyszereket írja le, amelyek jelenleg a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban vannak, vagy az FDA felülvizsgálata alatt állnak, vagy mindkettő. További vizsgálati gyógyszereket jelenleg értékelnek az 1. és 2. fázisú vizsgálatokban. Sürgősen szükség van olyan új terápiás szerek kifejlesztésére, amelyek aktivitást mutatnak a K. pneumoniae multirezisztens törzsei és más gram-negatív organizmusok ellen.