Határok a farmakológiában

Kísérleti farmakológia és gyógyszerkutatás

Ez a cikk a kutatási téma része

A biofarmácia terén elért haladás Az összes 25 cikk megtekintése

Szerkesztette
Patrick Masson

Kazanyi Szövetségi Egyetem, Oroszország

Felülvizsgálta
Alfonso Abizaid

Carleton Egyetem, Kanada

Asta Tvarijonaviciute

Murciai Egyetem, Spanyolország

A szerkesztő és a lektorok kapcsolatai a legfrissebbek a Loop kutatási profiljukban, és nem feltétlenül tükrözik a felülvizsgálat idején fennálló helyzetüket.

érzelmi

  • Cikk letöltése
    • PDF letöltése
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Kiegészítő
      Anyag
  • Exportálás
    • EndNote
    • Referencia menedzser
    • Egyszerű TEXT fájl
    • BibTex
OSZD MEG

Mini áttekintés CIKK

  • Molekuláris Farmakológiai és Kísérleti Terápiás Osztály, Mayo Clinic, Rochester, MN, Egyesült Államok

Bevezetés

1.ÁBRA. A plazma kokain-hidrolízis aktivitásának időbeli lefolyása egerek vagy egér vírusgén-transzferjét kapó egerekben vagy humán BChE-ben mutálódott a fokozott kokain-hidrolízis érdekében (CocH a standard AAV iv. Injektálásával). Az adatok az egér plazma ismételt mintáiból származnak az idő függvényében (hetek-hónapok szerint). A CocH aktivitást az oldószer-szétválasztással izolált trícium-jel enzimes felszabadulásával mértük (Brimijoin et al., 2002). (A) Az egerek AAV géntranszfert kaptak az egér CocH-jából. Az expresszió szintje szerény volt, de több mint 1 évig fennmaradt. (B) Az egerek géntranszfert kaptak az emberi CocH-ból. Az aktivitások magasabbak voltak, de sokkal rövidebb ideig éltek (Geng et al., 2013, 2. ábra).

2. ÁBRA. Időbeli lefolyás és dózis-válasz mértékek in vivo kokain-hidrolízis aktivitás egerekben különböző mutáns egér CocH géntranszferrel, különböző vírusvektorokkal. (A) „Standard AAV vektor” és (B) nagy dózisú „AAV-VIP” vektor. Vegye figyelembe a hidrolízis log-lineáris tízszeres lépéseit, amelyek illeszkednek a vektor log-lineáris növekményeihez (Geng et al., 2013, 4. ábra).

Hamarosan megismételtük a korábbit in vitro a BChE hidrolizálja a grelint. Ennek a szubsztrátnak a hidrolízise több nagyságrenddel lassabb volt, mint acetilkolinnál, de az egerek organofoszfát-antikolinészterázzal történő kezelése az összes BChE-aktivitás gátlásához a peptidhormon plazmaszintjének nagy emelkedéséhez vezetett. Ezzel szemben az egér BChE szintjének emelése génátadással AAV8 vírus expressziós vektorral a plazma ghrelin tartós csökkenéséhez vezetett, körülbelül 80% -os vagy annál nagyobb mértékben. Ezek az eredmények arra a következtetésre vezettek bennünket, hogy a BChE valóban a ghrelin természetes szabályozója és szinte minden bizonnyal a legfontosabb. Ebben a szerepben az enzim széles hatással van a hormon által vezérelt vagy befolyásolt viselkedésre és érzelmi állapotokra. Ma már egyértelműnek tűnik, hogy a BChE valóban természetes „ghrelin-hidroláz”, és a BChE-ghrelin-rendszer olyan tengely, amely számos hétköznapi, de létfontosságú állapotot és folyamatot érint, beleértve az éhséget, az ételkeresést, a stresszt, a szorongást, a félelmet és az agressziót (Brimijoin et al., 2016).

Agressziós eredményeink nagyjából megfelelnek a legújabb irodalmaknak, amelyek azt mutatják, hogy a ghrelin fontos szerepet játszik a hangulattal kapcsolatos viselkedések, például a stressz és a szorongás szabályozásában (Chuang és Zigman, 2010; Bali és Jaggi, 2016). Azonban az a mechanizmus, amellyel a ghrelin befolyásolja ezeket a viselkedéseket, még nem teljesen tisztázott. Egyes tanulmányok szerint a ghrelin enyhíti a szorongást és véd a stressz okozta depressziós tünetek ellen (Lutter et al., 2008; Spencer et al., 2012), míg mások arról számoltak be, hogy a ghrelin fokozza a félelmet és a szorongást akut és krónikus stressz hatásának kitettsége után (Carlini et al. al., 2002; Meyer és mtsai, 2014). Ez utóbbiak alátámasztják azt a megállapításunkat, hogy a ghrelin plazma krónikus csökkentése elősegíti az alacsonyabb agressziót. Ezeknek az eltérő kimeneteknek a megalapozott magyarázata a következőket foglalhatja magában: (1) Az érzelmi állapotok különböző állatmodelljeiben rejlő különbségek vannak a mögöttes idegi utakban; (2) A Ghrelin-receptor egy szokatlan receptor, amely önaktiválódik, ligandum hiányában magas konstitutív jelátvitellel és öndezenzitizáló.

Mivel a ghrelinről úgy gondolják, hogy növeli bizonyos gyógyszerek jutalomértékét, ennek a hormonnak a csökkent szintje csökkentheti a kokain által kiváltott jutalom erősségét is. Valójában számos tanulmány kimutatta, hogy a központi ghrelin jelátvitel modulálja a kokain által kiváltott jutalmat is. A ghrelin megemelkedett plazmaszintje kokainkereső magatartással jár (Tessari et al., 2007). A perifériás ghrelin beadása fokozza a kokain által kiváltott mozgásszervi hatást és a feltételes helypreferenciát (Wellman et al., 2005; Davis et al., 2007). A ghrelin vagy a ghrelin receptotor farmakológiai vagy genetikai szuppressziója gyengíti a kokain által kiváltott jutalmat (Abizaid et al., 2011; Clifford et al., 2011; Jang et al., 2013).

Ezen a ponton hangsúlyozni kell, hogy a BChE által vezérelt ghrelin hidrolízis meglehetősen lassú. Így az enzim valószínűleg nem befolyásolja a fásikus ghrelin felszabadulásának hatását a keringésbe vagy az extracelluláris folyadékba a szövetrészekben, akár a gyomorból, akár az agyból. Ehelyett valószínű, hogy a BChE legfontosabb élettani szerepe a ghrelin háttérszintjének csökkentése az agyban, ahol a célpont, a növekedési hormon szekretagóg receptor, részleges deszenzitizáció krónikus állapotában létezik (Mear et al., 2013). Ennek az állapotnak a enyhítésében a BChE fokozza a ghrelin fázisú receptor hatását.

3. ÁBRA. Visszapattanó súlygyarapodás a korábban elhízott egerekben, magas zsírtartalmú étrendben, miután visszatértek a szabad hozzáférésű standard egércsajhoz. a) a chow csoport szempontjából jelentős; b) a HFD csoport szempontjából szignifikáns; c) jelentős a CR + AAV-Luc csoport szempontjából. Jelentősége a következő volt: P Kulcsszavak: butirilkolin-észteráz, kokain, ghrelin, függőség, elhízás, stressz, vírus géntranszfer

Idézet: Brimijoin S, Gao Y, Geng L és Chen VP (2018) A kokainfüggőség, az elhízás és az érzelmi rendellenességek kezelése a butirilkolin-észteráz vírusos génátadásával. Elülső. Pharmacol. 9: 112. doi: 10.3389/fphar.2018.00112

Beérkezett: 2017. november 20 .; Elfogadva: 2018. január 31 .;
Publikálva: 2018. február 27.

Patrick Masson, Kazan Szövetségi Egyetem, Oroszország

Asta Tvarijonaviciute, Universidad de Murcia, Spanyolország
Alfonso Abizaid, Carleton Egyetem, Kanada