A kombinált GLP-1, oxyntomodulin és YY peptid javítja a testsúlyt és a glikémiát az elhízásban és a prediabetes/2-es típusú cukorbetegségben: Véletlenszerű, egyvakú, placebóval kontrollált vizsgálat

P.B. és G.T. egyformán járult hozzá.

oxyntomodulin

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS A Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB) fokozza az étkezés utáni szekréciót a glukagon-szerű 1-es peptidből (GLP-1), az oxyntomodulinból (OXM) és az YY-peptidből (PYY). Ezeknek a hormonoknak a szubkután infúziója („GOP”), utánozva az étkezés utáni szintet, csökkenti az energiafogyasztást. Célunk az volt, hogy megvizsgáljuk a GOP hatását a glikémiára és a testtömegre, ha 4 hétig adják őket cukorbetegségben és elhízásban szenvedő betegek számára.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Ebben az egyszeresen vak mechanisztikus vizsgálatban az elhízott, prediabéteszben/cukorbetegségben szenvedő betegeket 4 hétig randomizálták GOP (n = 15) vagy sóoldat (n = 11) infúzióra. 21 beteget is megvizsgáltunk, akik RYGB-n estek át, és 22 beteget, akik nagyon alacsony kalóriatartalmú étrendet (VLCD) követtek. A mért eredmények: 1) testtömeg, 2) fruktozaminszint, 3) glükóz és inzulin egy kevert étkezési teszt során (MMT), 4) energiafelhasználás (EE), 5) energiafogyasztás (EI) és 6) átlagos glükóz és mérőszámok a glükóz variabilitása a folyamatos glükózmonitorozás során.

EREDMÉNYEK A GOP infúziót jól tolerálták a 4 hetes periódus alatt. Nagyobb súlycsökkenés (P = 0,025) volt a GOP-val (átlagos változás −4,4 [95% CI −5,3, −3,5] kg) szemben a sóoldattal (−2,5 [−4,1, −0,9] kg). A GOP a fruktozamin (−44,1 [−62,7, −25,5] µmol/l) nagyobb javulásához (P = 0,0026) vezetett a sóoldathoz képest (−11,7 [−18,9, −4,5] µmol/l). A RYGB-hez és a VLCD-hez képest kisebb súlycsökkenés ellenére a GOP kiváló glükóztoleranciához vezetett a kevert étkezés utáni inger után, és csökkentette a glikémiás variabilitást az RYGB-hez és a VLCD-hez képest.

KÖVETKEZTETÉSEK A GOP infúzió javítja a glikémiát és csökkenti a testtömeget. Kiválóbb glükóztoleranciát és csökkentett glükózvariabilitást ér el az RYGB-vel és a VLCD-vel összehasonlítva. A GOP életképes alternatíva a testtömegre kedvező hatású cukorbetegség kezelésében.

Bevezetés

A bariatrikus műtét, különösen a Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB), továbbra is a leghatékonyabb kezelés az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) kezelésére. A RYGB utáni glikémiás javulás felülmúlja az intenzív orvosi kezelést és tartós, a cukorbetegség remissziója 5 év alatt 26–29% (1). Mechanisztikus vizsgálatok a máj inzulinérzékenységének, majd a perifériás inzulinérzékenység, valamint a β-sejtek működésének korai javulását mutatták (2). A javasolt mechanizmusok közé tartozik a korai műtét utáni kalóriakorlátozás; a jóllakottsági bélhormonok étkezés utáni szekréciója a glükagonszerű peptid 1 (GLP-1), az oxyntomodulin (OXM) és az YY (PYY) peptid, az orexigén ghrelin hormon szekréciójának csökkenése, a proximális vékonybél megkerülése és a „ anti-inkretin ”, változások az epesav anyagcserében, a bél mikrobiota összetételének megváltozása, a bél glükóz anyagcseréjének újraprogramozása és az energiafelhasználás növekedése (3). Az egyes mechanizmusok pontos hozzájárulása azonban nem egyértelmű.

A GLP-1, az OXM és a PYY felszabadul a vékonybél és a vastagbél L-sejtjeiből, és étkezés utáni szekréciójuk többszörösen megnő az RYGB után (4,5). A GLP-1 inzulininotróp és csökkenti a táplálékfelvételt. Analógjai a cukorbetegség (6), valamint az elhízás (7) bevett kezelései. Az OXM a GLP-1 és a glukagon receptorok (8) kettős agonistája, amely csökkenti az élelmiszer-bevitelt (9) és növeli az energiafelhasználást (10), ami súlycsökkenéshez vezet (11). A PYY csökkenti az étvágyat és az étkezés utáni étkezést (12,13). A GLP-1 és PYY (14,15), OXM és PYY (16), valamint a GLP-1 és a glükagon (17) kombinációinak szinergikus hatása van a táplálékfelvételre.

Az étkezés utáni bélhormonszintek RYGB után történő reprodukálása a GLP-1, OXM és PYY („GOP”) kombinációjának folyamatos szubkután infúziójával lehetséges. Ez biztonságos, elfogadható, és a teljes ad libitum energiafogyasztás csökkenéséhez vezetett a placebóval összehasonlítva egy 10,5 órás infúzió alatt (5). A folyamatos szubkután infúzió megakadályozza az éles csúcsok kialakulását, és fokozatos emelkedéshez vezet a bélhormon állandó plazmaszintje felé (5), ami fokozza a tolerálhatóságot. Ha az elviselhetőség javításához szükséges, az infúzió leállítható, vagy csökkenthető a sebesség, a hormonszintek rövid felezési ideje miatt 1 órán belül reagálnak. Kiterjesztett farmakokinetikájú analógok injekcióival ez nem lehetséges. Végül a folyamatos szubkután infúziók mindennaposak a cukorbetegség kezelésében, bizonyítva ennek gyakorlati megvalósulását a mindennapi életben.

Ezért feltételeztük, hogy egy GOP infúzió, amelyet 4 hétig adtak „szabad élet” körülmények között, csökkentené a testtömeget és javítaná a glikémiát, összehasonlítva a 0,9% -os sóoldat (a továbbiakban sóoldat) infúzióval. A GOP és az RYGB metabolikus hatásainak összehasonlításához egy műtéten átesett betegcsoportot vizsgáltunk. A GOP hatásának összehasonlításához az egyszerű étrendi korlátozással egy olyan betegcsoportot vizsgáltunk, akik napi 800 kcal/kalóriatartalmú étrendet követtek.

Kutatási tervezés és módszerek

Tanulmányterv és résztvevők

Ez a mechanisztikus vizsgálat a National Institute for Health Research (NIHR) Imperial Clinical Research Unit Facility-ben, a londoni Hammersmith Kórházban zajlott 2016 júliusától 2018 októberéig. Ez egy vakon végzett, randomizált, kontrollált vizsgálat volt, amely két infúziós csoportot (GOP vagy sóoldat) hasonlított össze. ) elhízás és prediabétesz vagy T2DM betegeknél. Két további hasonló, nem vak vak csoportot vettünk fel RYGB-n átesett és VLCD-diétát követő betegekből. A GOP, a sóoldat és a VLCD csoport potenciális önkénteseit az Imperial Weight Center (IWC) klinikáiról vagy újsághirdetésekből toborozták, míg az IWC-n már műtétre felsorolt ​​betegeket toborozták az RYGB csoport létrehozására.

Bevonási és kizárási kritériumok

A legfontosabb alkalmassági kritériumok 18 és 70 év közötti férfi vagy női résztvevők voltak, akik megfeleltek az Egyesült Királyság Nemzeti Egészségügyi Szolgálatának (NHS) a bariatrikus műtét kritériumainak, és a prediabetes diagnózisával (csökkent éhomi glükóz, csökkent glükóz tolerancia vagy HbA1c 6,0–6,4) % [42–47 mmol/mol]) vagy T2DM az Egészségügyi Világszervezet kritériumai szerint. A cukorbetegségben szenvedő betegek HbA1c-értéke ≤9,0% (75 mmol/mol) volt akár étrendben, akár egyetlen orális hipoglikémiás szer mellett. A legfontosabb kizárási kritériumok minden olyan társbetegség vagy gyógyszer volt, amely veszélyeztetheti a vizsgálat érvényességét és biztonságosságát, a dohányzás, a terhesség jelenlegi története, étkezési rendellenességek vagy visszafogott étkezési szokások története a SCOFF és a holland étkezési magatartás kérdőív (DEBQ) értékelésével ) kérdőívek (18–20).

Beavatkozások

Infúziós csoportok (GOP vagy sóoldat)

RYGB Group

Az RYGB-n átesett önkéntesek a műtét előtt alapszintű látogatáson vettek részt a kutatóegységen, és a műtét után 2, 4 és 12 héttel átnézték őket. Az RYGB műtétet az IWC három kijelölt sebésze standardizált technikák szerint laparoszkóposan végezte.

VLCD Group

Az önkéntesek egy alaplátogatáson vettek részt a kutatási egységen, mielőtt 4 hétig 800 kcal/nap teljes étkezést helyettesítő VLCD-t kezdtek (Cambridge Weight Plan). Dietetikus prediet áttekintette őket, majd hetente a befejezésig.

A módszer részletei

Antropometria és testösszetétel

A testtömeget és a testösszetételt Tanita T8148 készülékkel mértük.

Vegyes étkezés teszt

Minden egyes beavatkozás előtt és végén standardizált kevert étkezési tesztet (MMT) (14 g fehérje, 12,9 g zsír, 39,6 g szénhidrát, 330 kcal, 137,5 ml) (Ensure Compact, Abbott) adtunk be. A glükóz, az inzulin és a glükagon szintjének véréből mintát vettünk t = -30, 0, 15, 30, 60, 120, 180 és 240 perc múlva az étkezés idejétől az antecubitalis fossa elhelyezett bent lévő kanülön keresztül. A máj inzulinérzékenységének becsléseit (az interaktív 24-változó homeosztázis-modell értékelése alapján [iHOMA2% S]) az éhomi éhgyomri glükóz- és inzulinszintekből származtatták (21).

Folyamatos glükózmonitorozás

Az alanyokat vak vak, folyamatos glükóz-monitorozó (CGM) eszközzel (Dexcom G4 Platinum) szereltük fel az alapszintű látogatásuk előtt és a beavatkozás 3. hetén. Az adatokat 7 napig gyűjtöttük szabad életkörülmények között, és elemzésüket az easyGV kalkulátor (http://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv) segítségével végezték a glikémiás variabilitás (GV) mérésére.

Közvetett kalorimetria és háromdimenziós gyorsulásmérés az energiafelhasználáshoz

A nyugalmi energiafelhasználás (REE) és az étrend által kiváltott termogenezis (DIT) mérésére indirekt kalorimetriát alkalmaztunk szellőző motorháztető rendszerrel (GEM Nutrition) (5). Miután az egyén 30 percet pihent egy fekvőfotelben, a REE-t 15–20 percig éhgyomorra mértük. Az energiafelhasználás (EE) mérését az MMT bevitele után 30 perccel megismételtük a DIT becsléséhez. Az aktivitással kapcsolatos EE-t (AEE) egy Actiheart eszköz (CamNTech) segítségével becsültük meg.

Ad Libitum és 24 órás energiafogyasztás mérése

Az ad libitum energiafogyasztás (EI) vizsgálatokat (5) a kiinduláskor és az infúzió után 4 héttel, de az RYGB után 12 héttel végezték (mivel ez a csoport 4 héten belül nem tudta elviselni a szilárd étkezést, és 12 hétre folytatta a normál étkezést). A 24 órás szabad élettartam becsléséhez az önkénteseket arra kérték, hogy töltsenek ki 72 órás étkezési naplókat és a Dietplan7 (Forestfield Software) segítségével kiszámított átlagos 24 órás beviteleket.

Vérminta és vizsgálatok

A fruktozamin vérét alvadék-aktivátor csövekbe gyűjtötték, és kolorimetriás módszerrel (tételenkénti variációs együttható [CV] 2) elemezték, majd 2017 decemberében (a tanulmány jövőbeli karjainak bevonására, itt nem számoltak be róla). Minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést adott, és a tanulmány a Helsinki Nyilatkozat elveinek megfelelően készült.

Eredmények

Alapjellemzők

Az önkéntesek hajlandósága a vizsgálatban a 2. ábrán látható. Az adatok 21 alanyra vonatkoztak, akik RYGB-n estek át, 22-en követték a VLCD-t, 15-en, akik GOP-t infundáltak, és 11-en, akik sóoldatot kaptak. Kilencet kizártak az elemzési készletből (hatot a GOP-ból és hármat a fiziológiás sóoldatból) az infúziós pumpa technikai problémái, a tanulmányi látogatásokon való részvétel képtelensége és a vizsgálat során fellépő, nem összefüggő állapotok miatt. A kiindulási jellemzőket az 1. táblázat tartalmazza. A GOP és a sóoldat elsődleges összehasonlítása nem talált szignifikáns különbséget a kiindulási jellemzőkben. Az RYGB és a VLCD önkéntesek súlya hasonló volt a GOP csoportéhoz, de alacsonyabb volt a kiindulási fruktozamin szintjük. Az önkéntesek többségének cukorbetegsége volt (68–87%), és a kiindulási kezelések többnyire egyenletesen oszlottak el a csak diétás és a metformin monoterápia között.

A vizsgált betegek kiindulási jellemzői

A GOP során a bélhormon szintje az étkezés utáni szinten megmarad, 4 héttel az RYGB után

Az MMT utáni éhomi és étkezés utáni GLP-1, OXM és PYY szinteket a 3. ábra mutatja. A GLP-1, OXM és PYY célszintjei megegyeznek az étkezés utáni csúcsszintekkel, miután az RYGB-t elérték és fenntartották GOP alkalmazásával. infúzió 4/4/0,4 pmol/kg/perc dózisban.

A GOP lényegesen több fogyáshoz vezet, mint a sóoldat

A GOP szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a fiziológiás sóoldat, a súlycsökkentésben, 4,4 kg-nál (százalékos változás a kiindulási értékhez képest 4,0%), szemben a sóoldattal 2,5 kg-nál (2,0%) (lásd a 2. táblázatot). A súlycsökkenés 10,3 kg (8,8%) volt a RYGB esetében és 8,3 kg (7,6%) a VLCD esetében. A RYGB és a VLCD alanyok egyaránt lényegesen nagyobb súlyt vesztettek, mint a GOP alanyok. A zsírtömeg és az izomtömeg csökkenését, a testtömeg csökkenésével arányosan, minden beavatkozásnál feljegyeztük (2. táblázat).

A GOP lényegesen több fogyáshoz vezet, mint a sóoldat

A glikémia javul a GOP, RYGB és VLCD beavatkozások után

A fruktozamint használták az átlagos glikémia biomarkerként, mivel gyorsabban reagált a glükózszint-csökkentő beavatkozásra a glikált hemoglobinnal szemben. A fruktozamin átlagos abszolút csökkenése 4 hetes GOP után (3. táblázat) 44,1 µmol/l volt, összehasonlítva a sóoldattal 11,7 µmol/l értéken. A kezelési hatás különbsége 32,4 µmol/l volt (P = 0,0026, párosítatlan t teszt). Egy későbbi érzékenységi elemzés az eredmények lehetséges potenciális kiindulási hatásának feltárására ANCOVA segítségével hasonló statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a GOP és a fiziológiás sóoldat közötti kezelési hatásban (P = 0,0001). A várakozásoknak megfelelően a RYGB a fruktozamin (34,0 µmol/L) jelentős csökkenéséhez vezetett, csakúgy, mint a VLCD (28,5 µmol/L). A GOP és RYGB, illetve a GOP és a VLCD összehasonlításakor nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásokban.

A glikémia javul a GOP, RYGB és VLCD beavatkozások után

Az éhomi glükóz jelentősen csökkent mind a GOP, mind a fiziológiás sóoldat infúzióval, de a GOP kezelési hatása szignifikánsan nagyobb volt, mint a sóoldattal (3. táblázat). Az éhomi glükóz a RYGB és a VLCD után is csökkent. A GOP szignifikánsan jobb kezelési hatást gyakorolt ​​az éhomi glükózra, mint a RYGB. A GOP és a VLCD kezelési hatása az éhomi glükózra nem különbözött szignifikánsan (3. táblázat).

A beavatkozások szabad életglikémiára gyakorolt ​​hatásának értékeléséhez megmértük az átlagos glükóz és az átlagos amplitúdó glükóz változását (MAG, amely a GV indexe, amely méri a szekvenciális leolvasások összesített abszolút különbségeit osztva az első és az utolsó glükózmérés közötti idővel) az egyes beavatkozások kiindulópontján és a 3. héten vett CGM nyilvántartásokból (4. ábra). A GOP szignifikánsan 3,6 mmol/l-rel csökkentette az átlagos glükózszintet, míg a fiziológiás sóoldat csoport nem látott szignifikáns változást az átlagos glükózszintben (3. táblázat). A RYGB szintén csökkentette az átlagos glükózszintet 2,5 mmol/l-rel. A GOP és a sóoldat összehasonlítása azt mutatta, hogy a kezelési hatás szignifikánsan jobb volt a GOP-nál. A VLCD-ben szenvedő betegek nem estek át CGM-en.

A GV-t tekintve a MAG-ban szignifikánsan csökkent a MAG, míg a Saline csoport nem látott szignifikáns változást a MAG-ban (3. táblázat). A GOP és a fiziológiás sóoldat kezelési hatása közötti különbség szignifikáns volt. RYGB-vel nem csökkent jelentősen a MAG. Ha összehasonlítottuk a GOP-t az RYGB-vel, akkor a különbség a kezelési hatásokban ezen a paraméteren szignifikáns volt.

A glükóz és az inzulin dinamikája az MMT során különbözik a beavatkozások között

Tekintettel arra, hogy az átlagos glikémiát mind a GOP, mind az RYGB javította, de a GV-t javította a GOP, de nem az RYGB, elemeztük a glükóz- és inzulindinamikát egy MMT során a beavatkozások előtt és után. A posztintervenciós MMT során RYGB-ben markáns étkezés utáni glükózcsúcs volt 30 percnél, ami a gyors átjutást és a felszívódást tükrözte a jejunumban (1A. Ábra), 60 percnél nagy inzulincsúcs kísérte (1B ábra), ami glükóz megsemmisítéshez vezet és az azt követő glükóz csökkenés. Ezzel szemben a GOP-val végzett glikémiás válasz csaknem sík volt (1E. Ábra), viszonylag kicsi inzulininotróp válasz kíséretében (1F. Ábra). A VLCD a glükózszint általános csökkenését eredményezte mmol2 mmol/l-rel a kiindulási értékhez képest (1C. Ábra), de az inzulin szekréció profiljában nem történt változás (1D. Ábra).

A glükóz (A, C, E és G) és az inzulin (B, D, F és H) dinamikája az MMT-teszt során eltérő a beavatkozások között. RYGB előtti és utáni beavatkozás (A és B); VLCD előtti és utáni beavatkozás (C és D); GOP előtti és utáni beavatkozás (E és F); valamint sóoldat előtti és utáni beavatkozás (G és H). I: Glucagon válaszok az MMT előtti és utáni GOP infúzióra az RYGB csoporthoz képest. Azt jelenti, és 95% -os CI ábrázolt.

Az MMT alatti étkezés utáni glükóz excurziót a glükóz (Glu) AUC0–240 értékével mérve összehasonlítottuk a kiindulási értékkel és minden egyes beavatkozás 4 hete után. A GOP után a Glu AUC0–240 mélyen csökkent, míg a sóoldat után nem volt szignifikáns változás. A GOP az inzulin (Ins) AUC0–240 csökkenéséhez vezetett, és ismét nem volt szignifikáns változás az Ins AUC0–240-ben a sóoldat után (2. kiegészítő táblázat). A RYGB a Glu AUC0–240 jelentős átfogó csökkenéséhez vezetett, de a kezelés hatása hasonló volt a GOP és az RYGB között. Ugyanakkor a RYGB az Ins AUC0–240 növekedését okozta a GOP-hoz viszonyított eséshez képest (2. kiegészítő táblázat). Jelentős csökkenést találtunk a Glu AUC0–240-ben VLCD-vel, de a kezelés hatása lényegesen jobb volt GOP-val, mint VLCD-vel. A VLCD az Ins AUC0–240 csökkenéséhez is vezetett (2. kiegészítő táblázat).

Megvizsgáltuk a glükagon szekréciójának dinamikáját is az MMT-re reagálva a GOP és RYGB csoportokban. Az éhomi glükagonszint nem változott a beavatkozások előtt és után. A GOP önkéntesek étkezés után megemelkedtek a glükagon szekréciójában a kiindulási értéknél. Amikor GOP-t kaptak, ez az étkezés utáni magasság elnyomódott. Összehasonlításképpen, a RYGB csúcsot mutatott a glükagon szekréciójában mind a beavatkozás előtt, mind után (1.I ábra).

GOP és RYGB Csökkentse az EI és a REE értékeket

Biztonság és tolerálhatóság