A környezeti kémiai indukálta steatosis feltételezett mechanizmusai

Cikk információk

J. Phillip Kaiser, az Egyesült Államok Környezetvédelmi Ügynöksége, 26 West Martin Luther King Drive (MS-A110), Cincinnati, OH 45268, USA. E-mail: [e-mail védett]

Absztrakt
Teljes szöveg
Hivatkozások
Kiegészítő anyagok
Idézi
PDF

Absztrakt

A májbetegség jelentős egészségügyi probléma, amelyet számos kóros elváltozás jellemez, és a steatosis (zsírmáj) a patogenezis közös kezdeti lépését jelenti. A steatosis kritikus jelentőséggel bír, mivel a zsírmáj megelőzése kiküszöböli a májbetegségek downstream patológiáit (pl. Fibrózis). A legújabb tanulmányok szoros összefüggést mutattak ki a kémiai expozíció és a steatosis között. Az itt leírt munka azonosítja az Egyesült Államok Környezetvédelmi Ügynökségének Integrált Kockázati Információs Rendszerén (IRIS) található vegyszereket, amelyek steatózist váltanak ki, és megvizsgálja azokat a feltételezett mechanizmusokat, amelyek révén ezek a vegyi anyagok hozzájárulhatnak ehhez a kóros állapothoz. A mitokondriális károsodást, az inzulinrezisztenciát, a máj lipidszekréciójának károsodását és a fokozott citokintermelést potenciális mechanizmusként azonosították, amely hozzájárulhat a steatosis kialakulásához. Összességében ez a munka azért jelentős, mert több mechanizmust azonosít, amelyek révén a környezeti vegyi anyagok zsírmájat okozhatnak, és bővíti ismereteinket a környezeti kémiai expozíció lehetséges szerepéről a májbetegség kiváltásában és előrehaladásában.

Bevezetés

1. ábra: A májbetegség progressziója és a steatosis hisztopatológiája. A májbetegség progressziójának folyamatábráját az A ábrán mutatjuk be, és a reprezentatív fotómikrográfok mutatják a steatózist C57BL/6 egerekben, izokaloros maltóz-dextrin (B) étrendet vagy etanoltartalmú (C) étrendet követő 4 héten keresztül.

Számos, sokféle biokémiai zavar van, amelyek felelősek lehetnek a steatosis kialakulásáért. A máj lipidfelhalmozódása általában akkor következik be, ha a megnövekedett import és szintézis révén a lipidek beáramlása meghaladja a máj zsírelválasztásának képességét a lipidek lebontása és exportja révén. 4,5 Például az antiaritmiás és antiretrovirális gyógyszerek a máj zsírfelhalmozódását indukálják a mitokondriális funkció károsodásával, ami a máj lipidjeinek gyengült lebomlásához vezet. Továbbá, az antibiotikumok és az antidepresszánsok steatózist okoznak azáltal, hogy megakadályozzák a nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL) képződését, ami csökkent máj lipid-clearance-hez vezet. 7 A fokozott perifériás lipolízis és az azt követő szabad zsírsavak kivitele a zsírszövetből a májba az inzulinrezisztencia miatt szintén kimutatták, hogy a steatosis mechanizmusa. 8,9 Végül meghatározták a megnövekedett citokintermelés (pl. Tumor nekrózis faktor-alfa [TNF-α]) oksági szerepét az alkohol által kiváltott steatosisban. 10 Lehetséges, hogy a szteatózist kiváltó vegyi anyagok egy vagy több ilyen biokémiai perturbáció révén okozhatják ezt a kóros állapotot.

Bár az alkoholfogyasztás, 11 a metabolikus szindróma, a 12 és a hepatitis 13 mind a májbetegség gyakori oka, az emberen végzett vizsgálatok kimutatták, hogy szoros összefüggés van a krónikus toxikus expozíció és a májbetegség között, amelyek látszólag nem kapcsolódnak más zavaró tényezőkhöz (pl. Alkoholfogyasztás). Például Cave és munkatársai 14 arról számoltak be, hogy a vinil-kloridnak átlagosan közel 19 éven át kitett ipari dolgozóknak megnőtt a májbetegség kóros indexe. Konkrétan, a 25, a vinil-kloriddal krónikusan kitett 25 ipari dolgozótól vett minták biopsziáinak több mint 80% -a steatosist és steatohepatitist mutatott ki. A steatohepatitisben szenvedő dolgozók 55% -ában szintén fibrózis lépett fel 14; hasonló eredményeket tükröztek más humán vizsgálatok is. 15–18 Ezek a vizsgálatok azonban nem jellemzik teljes mértékben azokat a biokémiai mechanizmusokat, amelyek révén a vegyi anyagok hozzájárulhatnak a májbetegség kialakulásához.

Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy azonosítsa azokat a feltételezett biokémiai mechanizmusokat, amelyek révén a jól tanulmányozott vegyi anyagok a májban felhalmozódnak. Az integrált kockázati információs rendszer (IRIS) a környezeti vegyi anyagok gazdag adatbázisát tartalmazza, amely lényeges ismételt dózisú toxicitási információkat tartalmaz. Az IRIS program által nyújtott emberi egészségügyi értékelések magas színvonalú tudományon alapulnak és jól hozzáférhetők; ezért az IRIS adatbázist bányászták a szteatózist kiváltó vegyi anyagok azonosítására.

Anyagok és metódusok

2. ábra Folyamatábra a vegyi anyagok kiválasztásához. Az elemzéseinkbe belefoglalandó vegyi anyagok kiválasztása különféle kritériumokon alapult, ahogyan ezt a folyamatábra mutatja. a A 2. kritérium alapján kizárt vegyi anyagok: cérium-oxid, naftalin, nitrobenzol, aceton és króm (III). b A 3.1. kritérium alapján kizárt vegyi anyagok: brómforma, dibromklór-metán, diszulfoton, izoxaben, londax, merfosz-oxid, metalaxil, nustar, 1,1,1,2-triklór-propán és transz-1,2-diklór-etilén. c A 3.2. kritérium alapján kizárt vegyi anyagok: 1,2-diklór-propán, diklór-foszfoszfonát, N, N-dimetil-formamid, etil-klorid, foszfin, 1,2,3 triklór-propán, 1,1,2,2-tetraklór-etán, bentazon és 1,1, 1-triklór-etán. d A 3.3. kritérium alapján kizárt vegyi anyagok: antimon-trioxid.

1. táblázat: A steatosis mechanizmusainak elemzésébe bevont IRIS vegyi anyagok összefoglalása. a

Miután megbizonyosodtunk arról, hogy a dózisokat kiigazították-e az időtartamban és az adagban (mg/kg-nap), a vegyi anyagokat LOAEL-értékeik szerint rendezték, hogy összehasonlítsák a steatosis kialakulásában rejlő hatásukat. Meghatározták azokat a lehetséges biokémiai mechanizmusokat is, amelyek révén a vegyi anyagok zsírmájat indukálhatnak. Az elemzésbe bevont minden vegyi anyagot kiértékelték a zsírmáj indukciójának összes ismert biokémiai mechanizmusát. Ezután elemezték a vegyi anyagok hatékonyság szerinti rangsorolását, hogy megvizsgálják a lehetséges trendeket. Azokat a vegyi anyagokat vizsgálták, amelyek a leghatékonyabbnak bizonyultak a zsírmáj kialakulásában, összehasonlítva mind a szerkezetüket, mind a feltételezett steatosis-mechanizmusukat, hogy megállapítsák, vannak-e közös vonások a vizsgált vegyi anyagok között, amelyek megmagyarázhatják a potenciákban megfigyelt különbségeket.

Eredmények és vita

Eredmények

A hiteles orális dózis-válasz információkkal rendelkező vegyi anyagok közül a klordekon, a mirex és a klordán volt a leghatékonyabb a zsírmáj indukció szempontjából (3. ábra). Miután belégzésről orális expozícióra állították be, a vinil-klorid és a szén-tetraklorid hatékonysága hasonló volt ezekhez a vegyi anyagokhoz. Miután áttekintette azokat a mechanizmusokat, amelyekkel a különféle vegyi anyagok steatózist indukálhatnak, kiderült, hogy a mitokondriális funkció károsodása, az inzulinrezisztencia, a csökkent VLDL szintézis és a megnövekedett citokintermelés (pl. TNF-α) mind lehetséges biokémiai zavarok, amelyek májzsírhoz vezethetnek felhalmozódását a kémiai expozíció következtében, és az alábbiakban részletesen tárgyaljuk. Megállapították azt is, hogy egyetlen vegyi anyag több feltételezett mechanizmuson keresztül hathat a steatosis kiváltására.

3. ábra Dózis-válaszok kémiai indukálta steatosis esetén. Megállapítást nyert, hogy a 3 körözött vegyi anyag (klordekon, mirex és klordán) a leghatékonyabb a zsírmáj indukciója szempontjából az orális (diétás) kezelés után. Ezeknek a vegyi anyagoknak nemcsak a mitokondriális diszfunkció közös mechanizmusa van, hanem hasonló molekulaszerkezetük is van, nagyfokú klórozással (≥8 klór [Cl] molekula). A vinil-klorid, a kinolin, az ametrin és a flurprimidol előfordulási adatai nem álltak rendelkezésre.

A mitokondriális funkció károsodása

4. ábra A mitokondriális diszfunkció és a β-oxidáció gátlásának szerepe a steatosis indukciójában. A vegyszerek károsíthatják a lipidek máj β-oxidációját azáltal, hogy megakadályozzák a szükséges kofaktor NAD + regenerálódását mitokondriális diszfunkció vagy anyagcsere által kiváltott kimerülés révén. Az FFA szabad zsírsavakat jelöl; TG, trigliceridek.

Egyes vegyi anyagok esetében metabolitra utaló bizonyítékot találtak a mitokondriális funkció károsodásában. Például a bróm-diklór-metán hangyasavvá metabolizálódik patkányokban, és ez a metabolit megzavarja a mitokondriális funkciót Drosophila melanogaster. 47,48 Az etilén-glikol metabolitja, a kalcium-oxalát-monohidrát, károsítja a mitokondriális funkciót primer patkány vesesejtekkel végzett in vitro kísérletekben. 49 Míg ezen vegyi anyagok megfelelő metabolitjainak hatását in vivo vagy in vitro nem vizsgálták közvetlenül a máj mitokondriumain, hihető, hogy a májban hasonló mitokondriális károsodások figyelhetők meg, ami a steatosis kialakulásához vezethet.

Bár a mitokondriális károsodást rágcsálókon végzett vizsgálatok során nem értékelték egyes vegyi anyagok esetében, más kísérleti modellekben a mitokondriális működés megzavarásában betöltött szerepet vizsgálták. Például az ametrin gyengíti az elektron transzportját a baktériumokban (pl, Rhodopseudomonas capsulata és Rhodopseudomonas sphoeroides). 50 Hasonlóképpen, a flurprimidol csökkenti a mitokondriumok működését az európai fekete éger levelekben. 51 Mivel ezen vegyi anyagok rágcsálókon végzett kísérleti vizsgálata kevés, nem lehet biztosan megállapítani, hogy ezek a toxikus anyagok miként okozhatnak steatózist.

Inzulinrezisztencia

5. ábra Az inzulinrezisztencia szerepe a steatosis kialakulásában. Az inzulinrezisztencia többféle biokémiai úton képes a máj zsírfelhalmozódására. A szén-tetraklorid és a vinil-klorid két vegyi anyag, amelyek feltételezése szerint az inzulinrezisztencia révén zsírmájat indukálnak. Az FFA szabad zsírsavakat jelöl; TG, trigliceridek; VLDL, nagyon kis sűrűségű lipoprotein. A pontozott vonalak az inzulinrezisztencia közvetett hatásait jelzik.

Károsodott máj VLDL szintézis és szekréció

Normális májműködésben a szabad zsírsavfelesleget biokémiai folyamatok révén észterezik trigliceridekké, ezek a trigliceridek végül VLDL-ként választódnak ki a plazmából. Ezen lipidexport útvonal bármely lépésének megsértése steatosis kialakulását eredményezheti. Például az alkohol-expozíció, a steatosis ismert okozója, csökkenti a VLDL-szekréciót patkányokban. Az Aroclor 1254 feltételezi, hogy az in vitro megfigyelésekkel alátámasztva hasonló módon indukálja a zsírmájat, hogy a patkány hepatocitákban a zsír felhalmozódása korrelált az expozíciót követően a csökkent VLDL szekrécióval. 71 Ezenkívül a patkányoknak gyomorcsövön keresztül beadott szén-tetraklorid zsírmájat okozott egy olyan tanulmányban, amelyben a szerzők csökkent VLDL szintézist figyeltek meg, és feltételezték, hogy ez a zsír felhalmozódásának oka. 72 Ezért mind az Aroclor 1254, mind a szén-tetraklorid hozzájárulhat a steatosishoz a máj lipidszekréciójának különböző lépéseinek károsításával; Az Aroclor 1254 megakadályozza a trigliceridek szekrécióját VLDL-ként, míg a szén-tetraklorid gyengíti a VLDL-ek képződését (6. ábra). A jelen tanulmányban vizsgált egyéb vegyi anyagok szerepét a máj lipidszekréciójának megakadályozásában nem határozták meg.

6. ábra: A károsodott máj lipidszekréció és a fokozott citokintermelés szerepe a steatosis indukciójában. A makrofág-aktiváció és a citokin-felszabadulás számos biokémiai manipuláció révén indukálhatja a zsírmájat. Az FFA szabad zsírsavakat jelöl; TG, trigliceridek; VLDL, nagyon kis sűrűségű lipoprotein. A szaggatott vonalak a vegyi anyagok citokinek és transzkripciós faktorok közvetett hatásait jelzik, míg a teljes vonalak a vegyi anyagok közvetlen hatásait jelzik.

Fokozott citokintermelés

Más vegyi anyagokról megállapították, hogy a citokinek szabályozását a makrofág érintettségének bizonyítéka nélkül végzik. A klordekon fokozza a lép T-sejt TNF-α szekrécióját a vegyi anyagot tartalmazó pelletekkel szubkután beültetett egerekben. Hasonlóképpen, az 1,1-diklór-etilén szondával történő kezelése TNF-a és IL-6 szekréciót indukál egerekben. Egy in vitro vizsgálat során megállapították, hogy a kinolin megkönnyítette az IL-1 felszabadulását az emberi monocitákból. 84 A vinil-klorid növelte a TNF-α, IL-6 és IL-1 szintjét a vinil-kloridnak kitett gyári dolgozók szérumában. 14 Mivel ezeknek a vegyi anyagoknak a Kupffer sejtekre gyakorolt hatását közvetlenül nem tesztelték, e máj makrofágok okozati oka a máj zsírfelhalmozódásának kialakulásában nem határozható meg teljes mértékben. Kimutatták azonban, hogy ezek a toxikus anyagok mind a steatosis, mind a citokin felszabadulást okozzák a különféle sejtvonalakból. Tekintettel arra, hogy az aktivált Kupffer-sejtek képesek közvetetten steatosis kialakulásához vezetni, feltételezhető, hogy a Kupffer-sejtek ok-okozati összefüggésben vesznek részt abban a biokémiai folyamatban, amelyen a klordekon, a kinolin, az 1,1-diklór-etilén és a vinil-klorid okozza ezt a májkóros állapotot.

A steatosis kiváltása több mechanizmus révén

A szteatózis szenzibilizáló hatása

A májkutatásban elterjedt elmélet a „kétütemű” hipotézis, más néven szenzibilizáció, amely azt sugallja, hogy a máj steatosis nem inert patológia, hanem valóban érzékenyítheti a májat egy második sértésre. 3 A steatosis szenzibilizáló hatását több kísérleti vizsgálatban figyelték meg. Például Yang és munkatársai megállapították, hogy a zsíros májú, elhízott egerek érzékenyebbek a lipopoliszacharidok által kiváltott steatohepatitisre, mint azok a sovány társaik, amelyeknél nem volt májzsír felhalmozódás. 88 A két találatú hipotézisnek jelentős következményei lehetnek a vegyszer által kiváltott májbetegségekre, mivel a kémiai expozíció és egy külön potenciális stresszor (pl. Alkohol, elhízás stb.) Kombinációja miatt kumulatív hepatotoxikus hatások léphetnek fel. A kémiai expozíció miatti steatosis jelenléte érzékenyítheti a májat egy második „találatra”, és jelentősen növelheti a májbetegség kockázatát.

A vegyszerek szerepe a májbetegség későbbi szakaszaiban

A fent leírtak szerint a steatosis a májbetegséghez kapcsolódó korai kóros elváltozás. Bár kritikus jelentőségű annak meghatározása, hogy egy vegyi anyag hogyan járul hozzá a máj lipidfelhalmozódásának kialakulásához, ugyanolyan fontos, hogy egy vegyület hogyan okozza a májbetegség későbbi szakaszait (pl. Fibrózis). A Mirex, a klordekon és az Aroclor 1254 különböző kísérleti állatokban steatohepatitist okoznak. 21,40,89 Ezenkívül a szén-tetraklorid a rágcsálók kísérleti modelljeiben általánosan alkalmazott toxikus anyag a fibrózis kiváltására. 85 Bár ezeknek a vegyi anyagoknak való kitettség a májbetegség késõbbi szakaszait eredményezheti a steatosisból a steatohepatitisstõl a fibrózisig terjedõ természetes elõrehaladás révén, lehetséges, hogy ezek a toxikus anyagok a májbetegség elõrehaladottabb stádiumait/patológiáit okozhatják, függetlenül a steatosistól és annak hiányában.

A májbetegség metionin-kolinhiányos egérmodelljében Yamaguchi és munkatársai megállapították, hogy a diacilglicerin-acil-transzferáz 2 terápiás gátlása megakadályozta a steatózist, de nem nyújtott védelmet a steatohepatitis vagy a májfibrózis ellen. Külön tanulmányban az etanollal, majd a lipopoliszachariddal előkezelt egereknél májgyulladás és nekrózis alakul ki, steatosis nélkül. 91 Tekintettel a steatosis és az azt követő májkárosodás lehetséges elválaszthatatlanságára, meg kell határozni a toxikus anyagok szerepét a májbetegség későbbi szakaszaiban, amelyek potenciálisan halálozást eredményezhetnek.

A jelenlegi kutatási igények és korlátozások

Következtetések

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Gavin Arteel-nek (Louisville-i Egyetem) a májpatológiai fotomikrográfok elkészítéséért és Dr. Kannan Krishnan-nak (Université de Montréal) a PBPK modellezésében nyújtott szakértői segítségért. A cikkben kifejtett nézetek a szerzők véleményét tükrözik, és nem feltétlenül tükrözik az Egyesült Államok Környezetvédelmi Ügynökségének nézeteit és politikáját.

Nyilatkozat az ütköző érdekekről
A szerző (k) nem nyilatkoztak potenciális összeférhetetlenségről a cikk kutatásával, szerzőségével és/vagy publikációjával kapcsolatban.

Finanszírozás
A szerző (k) nem kaptak pénzügyi támogatást a cikk kutatásához, szerzőségéhez és/vagy publikálásához.