Kortikális érintettség a lisztérzékenységben hosszú távú gluténmentes étrend előtt és után: Transzkranialis mágneses stimulációs vizsgálat

Tagsági gerinc egység, „Cannizzaro” sürgősségi kórház, Catania, Olaszország

Tartományi Neurológiai Osztály, I.R.C.C.S. „Oasi Maria SS.”, Troina, Enna, Olaszország

Orvosi, Sebészeti és Fejlett Technológiai Tanszék, Idegtudományok Szak, Cataniai Egyetem, Catania, Olaszország

Tartományi Neurológiai Osztály, I.R.C.C.S. „Oasi Maria SS.”, Troina, Enna, Olaszország

Affiliációs gasztroenterológiai és endoszkópiás egység, Cataniai Egyetem, Catania, Olaszország

„Specialità Medico-Chirurgiche” tagsági osztály, Cataniai Egyetem, Catania, Olaszország

Partneri Neurológiai Intézet, Campus Bio-Medico Egyetem, Róma, Olaszország

Orvosi, Sebészeti és Fejlett Technológiai Tanszék, Idegtudományok Szekció, Cataniai Egyetem, Catania, Olaszország

Manuela Pennisi,
Giuseppe Lanza,
Mariagiovanna Cantone,
Riccardo Ricceri,
Raffaele Ferri,
Carmela Cinzia D’Agate,
Giovanni Pennisi,
Vincenzo Di Lazzaro,
Rita Bella

Ábrák

Absztrakt

Célkitűzés

Transcranialis mágneses stimuláció de novo celiaciás betegeknél korábban a kortikális könnyítő és gátló áramkörök ingerlékenységének egyensúlyhiányát tárta fel. A gluténmentes étrend 16 hónapos medián periódusa után a kérgi ingerlékenység globális növekedéséről számoltak be, ami a betegség előrehaladásának glutamát-közvetített kompenzációjára utal. Keresztmetszetben értékeltük a kortikális ingerlékenység változását a TMS-be egy sokkal hosszabb gluténmentes étrend után.

Mód

Húsz, megfelelő gluténmentes étrendet folytató, átlagosan 8,35 évig tartó beteget vontak be, és hasonlítottak össze 20 de novo beteget és 20 egészséges kontrollt. A domináns kéz első dorsalis interosseous izomzatából felvett transzkranialis mágneses stimulációs mérések a következőkből álltak: nyugalmi motorküszöb, kortikális néma periódus, motor által kiváltott potenciálok, központi motorvezetési idő, rövid késleltetésű intrakortikális gátlás és intrakortikális könnyítés.

Eredmények

A kortikális néma periódus de novo betegeknél rövidebb volt, míg a gluténmentes étrendben résztvevőknél hasonló volt a kontrollokhoz. A motoros válaszok amplitúdója minden betegnél szignifikánsan kisebb volt, mint a kontrollokban, függetlenül az étrendi rendtől. Az étrend ellenére minden beteg statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott az átlagos rövid latenciás intracorticalis gátlásban és az intracorticalis megkönnyítés fokozásában a kontrollok vonatkozásában; több intracorticalis megkönnyebbülést figyeltek meg a gluténnel korlátozott betegeknél a nem korlátozott betegeknél. A neurológiai vizsgálat és a lisztérzékenységhez kapcsolódó antitestek negatívak voltak.

Következtetések

Ebben az új vizsgálatban az étrend hosszúsága képes volt modulálni a lisztérzékenység elektrokortikális változásait. Mindazonáltal továbbra is fennállhat egy intrakortikális szinaptikus diszfunkció, amely főleg gerjesztő és gátló interneuronokat tartalmaz a motoros kéregben. A lisztérzékenységben a finom neurofiziológiai változások klinikai jelentőségét tovább kell vizsgálni.

Idézet: Pennisi M, Lanza G, Cantone M, Ricceri R, Ferri R, D’Agate CC és mtsai. (2017) Kortikális érintettség a lisztérzékenységben a hosszú távú gluténmentes étrend előtt és után: Transzkranialis mágneses stimulációs vizsgálat. PLoS ONE 12 (5): e0177560. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177560

Szerkesztő: François Tremblay, Ottawa Egyetem, KANADA

Fogadott: 2017. január 25 .; Elfogadott: 2017. április 28 .; Közzétett: 2017. május 10

Adatok elérhetősége: Minden lényeges adat a cikkben található.

Finanszírozás: A szerzők nem kaptak külön támogatást ehhez a munkához.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

Háttér és indoklás

A lisztérzékenység (CD) a vékonybél immun által közvetített gyulladásos rendellenessége a gluténérzékenység következtében, amely a nyálkahártya felépítésének megváltozásához és a tápanyagok felszívódásának károsodásához vezet [1]. A CD előfordulása az általános populációban körülbelül 1% [2, 3]. A diagnózis klinikai gyanún és laboratóriumi vizsgálatok, a nyombélbiopszia és bizonyos esetekben genetikai vizsgálatokon alapuló megerősítésen alapul. A CD-t ma komplex szisztémás rendellenességnek tekintik, rendkívül változó klinikai megjelenéssel és gyakori extraintesztinális érintettséggel [4]. A cerebellaris ataxia, a rohamok és a perifériás neuropathia a CD leggyakoribb neurológiai megnyilvánulása; vagy követhetik a betegség megjelenését, vagy jelen lehetnek annak kezdetekor. Ezenkívül előfordulhat néma neurológiai érintettség is a betegség folyamán; az ellenkező eset is igaz, tekintve, hogy tiszta CD és/vagy perifériás idegrendszeri betegségek és a bél hisztopatológiai elváltozásai láthatók néhány CD-s betegnél tipikus béltünetek nélkül [4]. Ezek a forgatókönyvek kiemelik egy olyan diagnosztikai eszköz fontosságát, amely alkalmas akár a betegség néma jelenlétének vagy progressziójának kimutatására is.

Ebben a tekintetben a transzkranialis mágneses stimuláció (TMS) nem invazív neurofiziológiai technikaként jelent meg, amely képes megvizsgálni a normál agy kortikális-spinalis és cortico-korticalis áramköreinek központi motoros vezetőképességét és ingerelhetőségét. valamint a TMS ezenkívül képes a neuronpszichiátriai rendellenességek vagy szisztémás betegségek pre-klinikai szakaszában a motoros rendellenességek leleplezésére és monitorozására központi idegrendszeri érintettséggel [5–12], potenciális terápiás célokkal is [13, 14]. Végül az agonisták vagy antagonisták specifikus neurotranszmitterekre gyakorolt hatásainak értékelésével a TMS szelektíven és nem invazív módon vizsgálhatja a glutamáterg, gamma-amino-vajsav (GABA) -ergikus, monoaminerg és kolinerg központi áramkörök (az ún. -TMS ”) [15, 16].

Egy korábbi tanulmányban, amelynek célja a glutén által közvetített immunrendellenességnek az agykéreg működésére gyakorolt hatásának értékelése [17], 20 neurológiai szempontból tünetmentes, de novo CD-ben szenvedő beteg kortikális ingerelhetőségének profilját vizsgáltuk. A protokoll magában foglalta a motoros kéreg és a cortico-spinális gerjesztés egy- és páros impulzusú TMS-eredetű intézkedéseit (nyugalmi motorküszöb - rMT; motoros kiváltott potenciálok - MEP-ek), gátlást (kortikális néma periódus - CSP; rövid késleltetésű intrakortikális gátlás - SICI ), és a könnyítés (intrakortikális megkönnyítés - ICF). Az egészséges kontrollokhoz képest statisztikailag szignifikánsan csökkent ICI (0,3 vs. 0,2, p 1. táblázat. Gluténmentes étrendben szenvedő CD betegek klinikai-szerológiai jellemzői és diagnosztikai munkája.

A páros impulzusú TMS-t 70 mm-es nyolcas tekerccsel kaptuk, amely impulzusokat származtatott néhány Magstim 200 stimulátorból, amelyek BiStim modulon keresztül kapcsolódtak egymáshoz (The Magstim Company, Whitland, Dyfed). A BiStim egy CED Micro 1401 interfésszel volt összekötve (Cambridge Electronic Design, Cambridge, Egyesült Királyság), amely lehetővé tette az inger létrehozását és az adatok rögzítését. A kondicionáló ingert az alanyok rMT 80% -ánál, míg a teszt ingert az rMT 130% -ánál állítottuk be. A vizsgált ISI-k 2 és 15 ms voltak. Tíz vizsgálatot rögzítettek véletlenszerűen, minden kísérlet között 8 másodperces időközzel. A gátlás és a megkönnyítés mértékét a páros ingerléssel előállított MEP amplitúdó és a egyedüli tesztinger által előállított MEP amplitúdó csúcs-csúcs amplitúdó arányaként fejeztük ki. Tekintettel arra, hogy a gátlás mértékét befolyásolja a teszt inger nagysága [40, 41], a páros pulzusú TMS-nél egyedül a teszt inger MEP amplitúdóját számoltuk ki minden csoportban, és összehasonlítottuk.

Az összes mérést úgy végeztük, hogy az alanyokat egy kényelmes székre ültettük, folyamatos EMG monitorozással, hogy biztosítsuk az állandó aktivitási szintet a tonikus összehúzódás alatt vagy a teljes relaxációt nyugalmi állapotban. Az ajánlásnak megfelelően minden résztvevő FDI izomzatának „forró pontján” az rMT-t minden konfigurációnál újraértékeltük (egy impulzusos TMS; páros impulzusú TMS) [6]. Ezenkívül kizárták az elemzésből azokat a kísérleteket, amelyek vizuális ellenőrzéskor a TMS pulzust megelőző háttér EMG aktivitással szennyeződtek. Az adatokat ad hoc szoftverrel gyűjtötték és tárolták a számítógépen, lehetővé téve az adatok gyűjtését, feldolgozását és elemzését [42]. Az alanyok közötti variabilitás minimalizálása érdekében az összes eljárást ugyanazon laboratóriumban hajtották végre ugyanazok az operátorok és a nap folyamán.

Statisztikai analízis

Egyes változók nem normális eloszlása miatt a különböző alanycsoportokban (betegek és kontrollok) kapott több folyamatos változó közötti különbségeket a nem paraméteres Kruskal-Wallis ANOVA segítségével értékeltük, majd a Mann-Whitney független adatkészletek tesztje, amelyet post hoc tesztként használnak az egyes csoportpárok összehasonlításához, adott esetben. A kategorikus változók esetében a Chi-négyzet tesztet használtuk. A P értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették a 2. táblázatban. A vizsgálatba bevont alanyok klinikai-pszichopatológiai jellemzői.

A de novo alanyok szignifikánsan rosszabb pontszámot mutattak a Hamilton Depressziós Értékelés skála pontszámainál a kontrollokhoz és a GFD-s betegekhez képest, míg a DSM-IV I. tengely rendellenességeinek strukturált klinikai interjúja közül ötnél disztimikus rendellenességet tártak fel. Hasonlóképpen, a neuropszichiátriai jegyzék pontszámai (depresszió, szorongás és ingerlékenység elemei) magasabbak voltak a glutént nem korlátozó betegeknél a másik két csoporthoz képest.

Az egyimpulzusos TMS-mérések közül (3. táblázat és 1. ábra) a CSP de novo alanyoknál rövidebb volt, mint a GFD-s betegeknél (Kruskal-Wallis ANOVA, p = 0,000022) és a kontrolloknál (Kruskal-Wallis ANOVA, p = 0,025), különbség nélkül ez utóbbi két csoport között. Ezzel szemben az A arány szignifikánsan kisebb volt minden betegnél, mint a kontrollokban, függetlenül az étrendi rendtől. A páros pulzusú TMS-nél, a diéta ellenére és a másik két csoporthoz képest, a GFD betegek statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a SICI-ben (Kruskal-Wallis ANOVA, p = 0,003) és az ICF fokozásában (Kruskal-Wallis ANOVA, p = 0,0008); fordítva, a SICI és az ICF nem mutattak releváns különbségeket a de novo alanyok és a kontrollok között, valamint a diéta előtt és után a betegek csoportjaiban, kivéve az ICF növekedését a gluténhiányos betegeknél a nem korlátozottakhoz képest (Kruskal -Wallis ANOVA, p = 0,01).

Az adatok mediánként (oszlopok) és interkvartilis tartományként (bajusz) jelennek meg. CD = lisztérzékenység; GFD = gluténmentes étrend.

Végül az ICF összehasonlítása a GFD-s betegeknél két csoportra osztva a szöveti transzglutamináz (tTG) konverziós idejük alapján (2. ábra) szignifikáns fokozatos csökkenést mutatott a rövidebb (6 hónapos) konverziós idővel rendelkezőknél, akiknél az ICF jobban hasonlított de novo betegeké a diéta előtt (Mann-Whitney-teszt, p = 0,0134).

Az alanyokat két csoportra osztjuk a szöveti transzglutamináz antitestek (tTG) konverziós ideje alapján. Az adatok mediánként (oszlopok) és interkvartilis tartományként (bajusz) jelennek meg.

Vita

Ez az első neurofiziológiai vizsgálat, amely a GFD hosszú távú hatását vizsgálja felnőtt celiaciás betegek motoros kéreg ingerelhetőségére és vezetőképességére. A fő megállapítás az, hogy a tartósan megfelelő GFD hatékonyan befolyásolta a kortikális ingerelhetőség mintáját a normális szint felé. Valójában, az előző vizsgálattal ellentétben, ahol az étrend időtartama viszonylag rövid volt, és a szérum antitestek még mindig jelen voltak az alanyok releváns részében [18], itt a motoros kéreg globális gerjesztésének és gátlásának két mértéke (nevezetesen az rMT és a CSP ) hasonlóak voltak az egészséges kontrollokéhoz, ami a TMS-sel kiértékelt hosszú távú GFD „helyreállító” szerepére utal. Az adatok azonban azt is jelzik, hogy előfordulhat, hogy a CD-ben specifikus kérgi áramkörök különböznek, egyes változások a GFD-re reagálnak, mások pedig továbbra is fennállnak.

Ez a hipotézis összhangban van a kortikális, mély agymagok és a fehérállomány változásainak bizonyítékaival CD-ben, még nyilvánvaló neurológiai tünetek nélkül is. Különösen a mágneses rezonancia képalkotás automatizált volumetrikus elemzései segítségével mutattak ki néma neurológiai szerepet a biopsziában meghatározott betegeknél a kortikális szürkeállomány és a caudatummag térfogatának a kontrollokhoz viszonyított kétoldalú csökkenése szempontjából, szignifikáns negatív korrelációval a betegség időtartama és a mennyiségek között. az érintett régiók [44]. Hasonlóképpen, a biopsziával igazolt CD-n a voxel-alapú morfometria jelentős szürkeállomány-veszteséget mutatott, beleértve a mediális perirolandikus régiókat, a hátsó frontális lebenyt és az elülső cingulált kéreget [45].

Mivel CD-ben szenvedő betegeknél beszámoltak perifériás ideg- és gerincvelő-érintettségről [46, 47], feltételezhető, hogy betegeinknél a csökkent A-arány a perifériás és/vagy cortico-spinális motoros axonok károsodásával hozható összefüggésbe. Azonban a neuropathia klinikai tüneteinek hiánya, a normális vezetési sebesség és a perifériás ideg ingerelhetősége kizárja ezt a forgatókönyvet, rámutatva a központi motoros út érintettségére. A gerincvelő patológiája azért sem valószínű, mert a hátsó oszlopoknak vagy a cortico-spinális traktus imparimentumának klinikai jele nem volt; Az rMT szintén normális volt, ami megerősítette a cortico-spinalis kapcsolatok jelentős rendellenességeinek hiányát. Érdekes módon a központi motoros áramkörök rendellenességét javasolták korábbi tanulmányok, amelyek összefüggést jelentettek a CD és a motoros idegsejtek betegségei között [48–50]; ráadásul egyes kutatók transzglutamináz-6 antitesteket találtak az amiotróf laterális szklerózisban szenvedő betegek szérumában [51]. Egy nagy populációalapú kohorszvizsgálat azonban nem talált összefüggést a biopsziával igazolt CD és az azt követő amiotróf laterális szklerózis között [52].

Érdemes emlékeztetni arra, hogy a GFD megfelelő betartása ellenére neurológiai deficitek is kialakulhatnak [60–62]. Ennek megfelelően a TMS-változások tartósan jelezhetik a glutamát által közvetített kérgi átrendeződést is, amelyet valószínűleg az immunrendszer diszregulációja váltott ki CD-n, és amely összefüggésben áll a kortikális plaszticitás hosszú távú jelenségeivel. Alternatív megoldásként más tényezőket is fel lehet hívni: i) a betegek nem tudnak teljes mértékben megfelelni a GFD-nek, és még a minimális gluténszennyezés is tartós immunválaszt okozhat kapcsolódó neurológiai érintettséggel [63]; ii) a motoros neuronok vagy axonok gliadin által közvetített gyulladásos rohama történhet; iii) hozzájárulhatnak a GFD-től független különböző mechanizmusok. Ez utóbbi hipotézis tekintetében egy szomatoszenzoros potenciált és EEG-t használó tanulmány két kortikális myoclonusos celiaciás betegnél azt mutatta, hogy a szenzoros-motoros kéreg fokozott ingerlékenysége a kisagy patológiájának távoli hatásaként is felmerülhet [64].

Ami a korlátozásokat illeti, a neurológiai szempontból tünetmentes betegek kiválasztása ezek egyike lehet, bár egyúttal erősség is lehet, mert a szubklinikai központi idegrendszeri érintettséget hosszú GFD periódus előtt és után átvilágítottuk. A TMS kutatásban megszokott módon egy másik korlát a viszonylag kis mintaméret; csoportjaink azonban homogének voltak az életkor, a betegség kezdete és a glutén korlátozás hossza szempontjából. Kritikus szempont az a tény, hogy tekintettel arra, hogy a SICI mennyisége szorosan összefügg a kondicionálás [65] és a tesztingerek intenzitásával [40, 41], egy intenzitási tartomány alkalmazása, különösen a kondicionáló ingerre, ajánlott, ha összehasonlítjuk a betegeket a kontrollokkal [6]. Így egyetlen kondicionáló inger intenzitása korlátozta a jelen vizsgálatot; további korlátozás, hogy a kondicionáló inger intenzitását az rMT-hez viszonyítva határoztuk meg, míg célszerűbb lenne az intenzitást az aktív MT-hez viszonyítva beállítani [65] (ebben a tanulmányban nem értékelték). Végül nem zárható ki egy kisagyi befolyás, bár a cerebelláris patológia klinikai vagy CT-s bizonyítékát nem találtuk betegeinknél.

Összefoglalva, ez az új vizsgálat azt mutatja, hogy hosszú időtartamú GFD szükséges a felépült CD-s betegeknél a TMS által feltárt agykéreg-érintettségre utaló elektrofiziológiai rendellenességek helyreállításához. Az étrend ellenére azonban továbbra is fennállnak bizonyos szubklinikai funkcionális változások, bár meg kell határozni klinikai jelentőségüket, valamint a CD lefolyására és neurológiai szövődményeire gyakorolt hatásukat. További tanulmányok hozzájárulnak a neurofiziológiai érintettség és a GFD „cöliákia agyra” gyakorolt hatásainak jobb megértéséhez.

Szerző közreműködései

Fogalomalkotás: GP RB.
Adatkezelés: RR.
Hivatalos elemzés: RF.
Vizsgálat: MP MC RR.
Módszertan: GL CCD'A.
Projekt adminisztráció: Háziorvos.
Erőforrások: GL CCD'A.
Szoftver: RF.
Felügyelet: RB VDL.
Érvényesítés: MP MC.
Megjelenítés: GL RB.
Írás - eredeti vázlat: GL CCD'A VDL.
Írás - áttekintés és szerkesztés: GP RF VDL.