A gyakran használt gyermeki antibiotikumok hatása a belek mikrobiális sokféleségére Burkina Fasóban az óvodáskorú gyermekeknél: Véletlenszerű klinikai vizsgálat
Catherine E Oldenburg
1 I. Ferenc Proctor Alapítvány
2 Szemészeti Osztály, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Kalifornia
3 Epidemiológiai és Biostatisztikai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Kalifornia
Ali Sié
4 Centre de Recherche en Santé de Nouna, Nouna, Burkina Faso
Boubacar Coulibaly
4 Centre de Recherche en Santé de Nouna, Nouna, Burkina Faso
Lucienne Ouermi
4 Centre de Recherche en Santé de Nouna, Nouna, Burkina Faso
Clarisse Dah
4 Centre de Recherche en Santé de Nouna, Nouna, Burkina Faso
Nagy Károly Tapsoba
4 Centre de Recherche en Santé de Nouna, Nouna, Burkina Faso
Bärnighausenig
5 Heidelberg Közegészségügyi Intézet, Heidelberg, Németország
6 Afrika Egészségügyi Kutatóintézet, Somkhele, Dél-Afrika
7 Globális Egészségügyi és Népesedési Osztály, Harvard Közegészségügyi Iskola, Boston, Massachusetts
Kathryn J Ray
1 I. Ferenc Proctor Alapítvány
Lina Zhong
1 I. Ferenc Proctor Alapítvány
Susie Cummings
1 I. Ferenc Proctor Alapítvány
Elodie Lebas
1 I. Ferenc Proctor Alapítvány
Thomas M Lietman
1 I. Ferenc Proctor Alapítvány
2 Szemészeti Osztály, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Kalifornia
Jeremy D Keenan
1 I. Ferenc Proctor Alapítvány
2 Szemészeti Osztály, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Kalifornia
Thuy Doan
1 I. Ferenc Proctor Alapítvány
2 Szemészeti Osztály, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Kalifornia
Társított adatok
Absztrakt
Háttér
Az antibiotikumoknak való kitettség megváltoztathatja a bél mikrobiota összetételét. Azonban kevés vizsgálatot végeztek, és a megfigyelési vizsgálatokat jelzéssel meg lehet zavarni. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálatot végeztünk 3 általánosan alkalmazott gyermeki antibiotikum hatásának meghatározására a bél mikrobiomjára egészséges óvodáskorú gyermekeknél.
Mód
A 6–59 hónapos gyermekeket randomizálták (1: 1: 1: 1) egy 3 napos antibiotikum ötnapos kúrájára, beleértve az amoxicillint (napi kétszer 25 mg/kg/nap), azitromicint (10 mg/kg). dózis az 1. napon, majd 5 mg/kg naponta egyszer, 4 napig), kotrimoxazol (240 mg naponta egyszer) vagy placebo. A rektális tamponokat az alapvonalon és az utolsó dózis után 5 nappal kaptuk, és 16S rRNS-gén szekvenálásával dolgoztuk fel. Az előre meghatározott elsődleges eredmény az inverz Simpson α-diverzitás indexe volt.
Eredmények
A kezelés utáni Simpson változatossága szignifikánsan különbözött a 4 karon (P = 0,003). A Simpson átlagos α-diverzitása az azitromicinnel kezelt gyermekek között szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a placebóval kezelt gyermekeknél (6,6; 95% konfidencia intervallum [CI], 5,5–7,8; vs 9,8; 95% CI, 8,7–10,9; P =, 0001 ). Az amoxicillinnel (8,3; 95% CI, 7,0–9,6; P =, 09) vagy a kotrimoxazollal (8,3; 95% CI, 8,2–9,7; P =, 08) kezelt gyermekek sokfélesége nem különbözött szignifikánsan a placebótól.
Következtetések
Az azitromicin befolyásolja a gyermeki bél mikrobiomjának összetételét. Az amoxicillin és a kotrimoxazol hatása a mikrobiómák összetételére kevésbé volt egyértelmű.
Klinikai vizsgálatok regisztrációja
Úgy gondolják, hogy gyermekkorban az antibiotikumoknak való kitettség megváltoztatja a bél mikrobiomját [1–3]. Megfigyelő vizsgálatok magas jövedelmű környezetben azt sugallják, hogy az antibiotikumot kapó gyermekeknél a bél mikrobiómájában változások tapasztalhatók azokhoz képest, akik nem kaptak antibiotikumot [3–5]. Az antibiotikumok megzavarják a mikrobiota összetételét, mivel mind a kommenzális, mind a patogén baktériumok ellen aktivitást mutatnak [2]. A bél mikrobiomjának diszbiózisa számos káros egészségügyi kimenetelhez kapcsolódik, beleértve az alultápláltságot és az elhízást, az asztmát, a cukorbetegséget és a rák egyes formáit [6–14].
Egy nemrégiben végzett randomizált, kontrollált vizsgálat egy, az trachoma kontroll programokban [15–17] tömeges eloszláshoz használt azitromicin egyetlen dózisának hatását értékelte a bél mikrobiómájának összetételére a nigeri óvodáskorú gyermekek körében [1]. Ez a tanulmány a bél mikrobiómájának sokféleségének jelentős csökkenését állapította meg a viszonylag antibiotikumokkal nem kezelt gyermekek populációjában. Afrika szubszaharai térségének számos régiójában a makrolidokat ritkábban használják, mint a penicillineket vagy a szulfonamidokat a gyakori gyermekkori betegségek kezelésére [18–20]. Itt felmérjük egy 3 gyakran alkalmazott gyermeki antibiotikum rövid kúrájának hatását a bél mikrobiomájára. Feltételeztük, hogy mind a 3 antibiotikum a bél mikrobiómájának csökkenését eredményezi a placebóhoz képest.
MÓD
Tanulmány beállítása
Ez a tanulmány az Egészségügyi és Demográfiai Felügyeleti Telek (HDSS) 2 vidéki közösségében készült, Burkina Faso Nouna körzetében [21, 22]. A HDSS-ben hároméves összeírást végez a Centre de Recherche en Santé de Nouna (CSRN). A tanulmányi közösségek lakói elsősorban önellátó gazdák és szarvasmarhatartók. A tanulmány 2017 júliusában, közvetlenül az esős évszak előtt történt [23].
Résztvevők és eljárások
A vizsgálat általános célja az volt, hogy megvizsgálja az antibiotikum-használat közvetlen és közvetett hatásait az óvodás korú gyermekek bélmikrobiomájára. A legutóbbi HDSS népszámlálás alapján háztartásokat vettünk fel a 2 vizsgálati közösségbe, ahol 2 vagy 3 6 és 59 hónapos gyermek volt. A 3 gyermekes háztartásokban minden gyermek kapott vizsgálati gyógyszert, de a vizsgálat részeként csak 2 véletlenszerűen kiválasztott gyermeket figyeltek meg. A gyermekek 6 és 59 hónapos kor között, szülői beleegyezéssel vehettek részt a vizsgálatban. Nem zártuk ki a gyermekeket a már meglévő morbiditás vagy a közelmúltbeli antibiotikum-használat alapján. A gyermekeket a randomizálás előtt (kiindulási érték), majd az utolsó antibiotikum-dózis után 5 nappal (a kezelés után) ismét felmérték.
Véletlenszerűség
Kétlépcsős randomizálási eljárást alkalmaztunk. Először mindegyik háztartást 1: 1: 1: 1 módon randomizálták a 4 vizsgálati kar közül 1-re: 1) amoxicillin, 2) azitromicin, 3) ko-trimoxazol vagy 4) placebo. Másodszor, a háztartás minden gyermekét véletlenszerűen osztották be kezelésre vagy placebóra. 2 gyermekes háztartásokban az egyiket randomizálták kezelésre, a másikat placebóra. 3 gyermekes háztartásokban kettőt randomizáltak kezelésre, a másikat placebóra. Ne feledje, hogy a placebo háztartásokban a kezeléshez rendelt gyermekek és a placebo ugyanazt a gyógyszert kapta (azaz placebót). Ez a jelentés az antibiotikumok közvetlen hatásaival foglalkozik, ezért háztartásonként csak a kezelésre randomizált 1 gyermeket tartalmazza. A randomizálási szekvenciát a TCP hozta létre az R 3.3.1 változatban (The R Foundation for Statistical Computing), maszkos magérték felhasználásával [24]. A randomizálási sorrendet úgy hajtották végre a terepen, hogy fecskendőket töltöttek előre a gyermek randomizált kezelésével, amelyeket minden gyermek nevével felcímkéztek (az alábbiakban ismertetjük).
Beavatkozások
Maszkolás
A kezelõcsoportoknak nem mondták el a vizsgált gyógyszer identitását, és a fecskendõk narancssárga színezése segített elrejteni a vizsgált gyógyszer identitását. Az íz- és megjelenésbeli különbségek miatt azonban a kezelőcsoportot nem maszkolták. Ezzel szemben a vizsgálati csoportokat a kezelés kiosztására, a laboratóriumi személyzetet pedig a kezelés kiosztására és az időpontra maszkolták.
Alapszintű kérdőív
A kiinduláskor minden gyermek gondozója kitöltött egy rövid kérdőívet a gyermekkel és a gyermek lakóháztartásával kapcsolatban. Az egészségi állapot kérdései között szerepelt, ha a gyermek nemrég járt egészségügyi intézményben, és ha igen, akkor a látogatást követően antibiotikummal kezelték-e a gyermeket. A gondozóktól megkérdezték, hogy a gyermek jelenleg szoptat-e.
Eredményértékelés
A minta méretének meghatározása
A minta méretének kiszámítása az elsődleges eredmény, Simpson α-sokfélesége alapján történt. A karonként 30 gyermekből álló minta nagysága becslések szerint legalább 80% -os energiát szolgáltat Simpson α-sokféleségében 1,5 egységnyi különbség kimutatására egy korábbi nigeri tanulmány alapján [1].
Statisztikai módszerek
EREDMÉNYEK
2017 júliusában 124 háztartásból 248 gyermeket vontak be és randomizáltak a 3 antibiotikum-kezelés egyikébe vagy a placebóba (1. ábra). Ezek közül 124 gyermeket randomizáltak háztartásukban kezelésre, és beletartoznak ebbe az elemzésbe. Ezen gyermekek közül 120-nál (96,8%) rektális tampont gyűjtöttek 5 nappal az utolsó antibiotikum-dózis után. A medián életkor (interkvartilis tartomány) 36 (21–51) hónap volt, és a gyermekek 54,0% -a nő volt (1. táblázat). Negyedük (27,4%) jelenleg szoptat, és 7,3% -uk kapott antibiotikumot egy egészségügyi intézménytől az elmúlt hónapban. A kiindulási jellemzők a 4 vizsgálati ágban egyensúlyban voltak. Korábban beszámoltak a gyógyszeres kezelés betartásáról és a nemkívánatos eseményekről [30]. A gyermekek több mint 90% -a megkapta a kiosztott vizsgálati gyógyszert a legtöbb időpontban. A nemkívánatos események ritkák voltak, és hasmenést egyetlen antibiotikum-ágban sem észleltek. A székletminták 16S rRNS génelemzése 429 egyedi nemzetséget azonosított. Mind a kiinduláskor, mind a kezelés után a leggyakoribb nemzetség a Prevotella spp. (1. kiegészítő ábra).
Konszolidált szabványok a vizsgálatok jelentésére tanulmány folyamatábra.
Asztal 1.
A vizsgálati kar alapjellemzői
| Életkor, medián (IQR), mo | 32 (23–48) | 29. (21–51) | 37 (23–48) | 38 (23–51) |
| Női nem, nem (%) | 15 (48.4) | 18. (58.1) | 20 (64,5) | 14 (45.2) |
| Nemrég meglátogatott egészségügyi intézmény, sz. (%) | 6. (19.4) | 4. (12.9) | 6. (19.4) | 5. (16.1) |
| Legutóbbi antibiotikum-használat, nem (%) | 2 (6,5) | 2 (6,5) | 3. (9.7) | 2 (6,5) |
| Szoptatás, sz. (%) | 6. (19.4) | 11. (35.5) | 9. (29.0) | 8. (25.8) |
Rövidítés: IQR, interkvartilis tartomány.
2. táblázat.
Simpson és Shannon Alpha Diversity in Baseline and Post-treatment
| Simpson (inverz) effektív szám, átlag (95% CI) | 10.2 (8.8–11.5) | 8.3 (7.0–9.6) | 8.8 (7.5–10.1.) | 6.6 (5,5–7,8) | 9.7 (8.2–11.2.) | 8.3 (6.9–9.7) | 9.6 (8.6–10.7.) | 9.8 (8.7–10.9) |
| Shannon (exponenciális) effektív szám, átlag (95% CI) | 16.6 (14.5–18.7) | 13.9 (12.1–15.8) | 14.6 (13.0–16.2) | 11.0 (9.3–12.7) | 15.6 (13.4–17.8) | 13.5 (11.6–15.4) | 15.4 (14.1–16.7) | 16.0 (14.3–17.8) |
Rövidítés: CI, konfidencia intervallum.
A Simpson (A) és a Shannon (B) alfa diverzitási indexeinek megoszlása a kiindulási helyzetben és 5 nappal az utolsó vizsgálati kezelést követően placebóval (fekete vonalak), azitromicinnel (piros vonalak), amoxicillinnel (kék vonalak) és kotrimoxazollal (zöld) kezelt gyermekeknél. vonalak).
A fő koordinátanalízis (PCoA) diagramok összehasonlítja az euklideszi távolságot a placebo és azitromicin (A), a placebo és az amoxicillin (B), valamint a placebo és a kotrimoxazol (C) között. A centroidokat négyzet alakú pontokkal ábrázolják.
VITA
Az azitromicin-kúra szignifikánsan csökkentette a bélbaktériumok sokféleségét és összetételét Burkina Faso gyermekeiben, összhangban egy korábbi nigeri tanulmánymal [1]. Az előző vizsgálatban a gyermekek egyetlen dózist kaptak azitromicinből vagy placebóból, ugyanazzal az adagolással, amelyet a trachoma kontrollprogramok használtak, valamint egy nemrégiben végzett vizsgálatban, amely az azitromicin gyermek túlélésre gyakorolt hatását vizsgálta [15, 16, 31, 32]. Itt egy 5 napos tanfolyamot alkalmaztunk Z-pack-nal egyenértékű adagolással, amely egy gyakori tanfolyam az enyhe fertőzések kezelésére gyermekeknél, például a középfülgyulladás. Összességében ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei a bélbaktériumok sokféleségének végleges csökkenésére utalnak az azitromicin-tanfolyamot követően.
Korábbi tanulmányok magas jövedelmű környezetben azt mutatták, hogy a bél mikrobiomjának diszbiózisa összefüggésben lehet a gyermekek morbiditásával, beleértve az asztmát [9], az ételallergiát [33] és az elhízást [34]. Alacsony jövedelmű környezetben különbségeket figyeltek meg a bél sokféleségében a súlyos akut alultápláltság különböző formáiban szenvedő gyermekeknél [12], valamint a kwashiorkor esetében ellentétes ikerpárokban [8]. Randomizált, kontrollált vizsgálatokban kimutatták, hogy az antibiotikumok súlygyarapodáshoz vezetnek a gyermekeknél [30, 35]. Az antibiotikum-használat által kiváltott bélmikrobiom változása befolyásolhatja a tápanyagok felszívódását vagy az energia-anyagcserét, amely befolyásolhatja a gyermekek súlygyarapodását [36, 37], vagy az antibiotikum-használat utáni súlygyarapodást az enteropatogének terheinek csökkenése közvetítheti. Az egyetlen antibiotikum-kezelés klinikai következményei azonban továbbra sem tisztázottak.
Számos korlátozást kell megjegyezni. A nyomon követés időtartama ebben a tanulmányban rövid volt, és így értékelte a bél mikrobiomjának rövid távú változásait egy antibiotikum kúra után. Egyes tanulmányok azt mutatták, hogy a mikrobiómában hosszabb távon változások lehetnek a gyermekek antibiotikum-használatát követően [4]. Lehetséges, hogy a jelen tanulmányban megfigyelt változások átmenetiek, vagy akár több hónapig is fennállhatnak. A legutóbbi antibiotikum-használat nem volt gyakori a vizsgált populációban, de a kezelés hozzárendelése szennyeződhetett volna, ha a gyermekek a vizsgálat folyamán a vizsgált gyógyszerektől eltérő antibiotikumokat használnak. Ezt a vizsgálatot Burkina Faso vidéki térségében végezték, amelyet magas fertőzési teher és magas halálozás jellemez. Ennek a vizsgálatnak az eredményei nem biztos, hogy általánosíthatók a különböző körülmények között élő gyermekek számára, mivel a gyermekek mikrobioma földrajzilag jelentősen különbözik egymástól [38]. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azonban alátámasztják azokat a korábbi megfigyelési és randomizált vizsgálatokat, amelyek az antibiotikumok alkalmazását követően a bél mikrobiális sokféleségére gyakorolt hatásokat jelezték [1, 4, 5, 39].
Ebben a randomizált, kontrollált, 3 általánosan használt antibiotikum vizsgálatban kimutattuk, hogy az azitromicin rövid kúrája az óvodáskorú gyermekeknél a bél mikrobiomjának bakteriális sokféleségének jelentős csökkenéséhez vezetett. Az amoxicillin és kotrimoxazol adagolása, összhangban a HIV-fertőzött gyermekek profilaktikus kezelésével, nem vezetett jelentős különbséghez a baktériumok sokféleségében. Noha az antibiotikumok egyetlen kúrájának klinikai következményei nem tisztázottak, ennek a tanulmánynak az eredményei azt mutatják, hogy a kisgyermekek bélmikrobioma érzékeny az antibiotikumokra.
Kiegészítő adatok
Kiegészítő anyagok az Open Forum Infectious Diseases online oldalán érhetők el. A szerzők által szolgáltatott adatokból, amelyek az olvasó javát szolgálják, a kiküldött anyagokat nem másolják le, és kizárólag a szerzők felelőssége, ezért a kérdéseket vagy észrevételeket a megfelelő szerzőnek kell címezni.
Kiegészítő 1. táblázat
Köszönetnyilvánítás
Pénzügyi támogatás. Ezt a munkát részben a Vakság Megelőzéséért Karrierfejlesztési Díj (C.E.O. és T.D. részére) és az Országos Egészségügyi Intézetek Országos Szemkutató Intézete támogatta K08EY026986 (T.D.-ig). A finanszírozók nem játszottak szerepet a tanulmányok tervezésében, elemzésében, az eredmények értelmezésében vagy a publikálásra vonatkozó döntésekben.
Potenciális összeférhetetlenség. Minden szerző: nincsenek összefoglaló összeférhetetlenségek. Minden szerző benyújtotta az esetleges összeférhetetlenségről szóló ICMJE űrlapot. Tárultak azok a konfliktusok, amelyeket a szerkesztők relevánsnak tartanak a kézirat tartalma szempontjából.
- Gyermekek teljes szövegű gyermekkori zsírmáj és elhízás nem mindig csak alkoholmentesek
- Gyermekek és antibiotikumok - Miért kell óvatosnak lenni Chris Kresser
- Enterális táplálkozás megindítása a gyermekek intenzív osztályaiba felvett gyermekeknél traumatikus után
- Élelmiszer, antibiotikumok és viselkedési problémák a gyermekeknél - a gyermekek táplálkozása
- Glomeruláris betegség (gyermekgyógyászati) CS Mott Children s Hospital Michigan Medicine