A leptinpótló terápia hatása a hasnyálmirigy β-sejt funkciójára lipodisztrófiás betegeknél

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS A leptin beadása köztudottan közvetlenül modulálja a hasnyálmirigy β-sejt funkcióját leptin-hiányos rágcsáló modellekben. Hiányoznak azonban a leptin beadásának a β-sejt működésére gyakorolt hatásait vizsgáló humán vizsgálatok. Ebben a tanulmányban megvizsgáltuk a leptinpótlás hatásait a β-sejtek működésére lipodystrophiás betegeknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Egy prospektív, nyílt, jelenleg folyamatban lévő vizsgálatban 13 veleszületett vagy szerzett lipodystrophiában szenvedő betegnél vizsgáltuk a leptinpótlás hatásait a β-sejtek működésére. Az inzulin szekréciós sebességet (ISR) C-peptid dekonvolúcióval számoltuk ki a plazma glükóz- és C-peptid-szintekből, amelyeket a kiinduláskor és 16–20 hét leptinpótlás után mért orális glükóz tolerancia teszteken (OGTT) mértünk. A β-sejt glükózérzékenységét és sebességérzékenységét az OGTT matematikai modellezésével értékeltük.

EREDMÉNYEK Jelentősen csökkent a trigliceridek, a szabad zsírsavak és a glikozilezett hemoglobin szint (A1C) a leptin terápia után. A lipodystrophiában szenvedő betegeknél magas az éhgyomri és a glükóz által stimulált ISR. A leptin terápia azonban nem volt szignifikáns hatással az éhomi ISR-re, az OGTT alatti teljes inzulinszekrécióra, a β-sejt glükózérzékenységre, a sebességérzékenységre vagy az inzulin clearance-re.

KÖVETKEZTETÉSEK A leptin rágcsálók β-sejtfunkciójára gyakorolt szuppresszív hatásaival ellentétben a lipodystrophiás betegeknél a 16–20 hetes leptin-kezelés nem befolyásolta szignifikánsan az inzulin szekréciót vagy a β-sejt funkciót a lipodystrophiában szenvedő leptinhiányos betegeknél.

Bevezetés

A leptin, egy adipocita eredetű hormon, részben befolyásolja a glükóz homeosztázist azáltal, hogy közvetlenül modulálja a hasnyálmirigy β-sejtjeinek működését (1–3). A szisztémás leptin infúzió akutan csökkenti az inzulin szekrécióját és rontja a rágcsálók glükóz toleranciáját (4). A leptin ezen szuppresszív hatásainak elvesztése egerekben, a hasnyálmirigy leptinreceptorainak szelektív hiányában éhomi hiperinsulinémiához és fokozott reakciókészséghez vezet a glükóz- és inkretin-stimulált inzulinszekrécióra (5–7). Ezek a megállapítások arra késztették néhányat, hogy a hasnyálmirigy-β-sejtek csökkent reakciókészsége a leptin negatív hatásaira részben hozzájárul az elhízásban jellemzően megfigyelhető hiperinsulinémiához (4,7,8). Nem világos azonban, hogy a leptin negatívan befolyásolja-e a β-sejtek működését az embereknél.

A lipodisztrófia, amelyet a zsírszövet szelektív hiánya jellemez, hiperinzulinémiával, súlyos inzulinrezisztenciával, glükóz intoleranciával és diszlipidémiával járó hipoleptinémiás állapot (1). A lipodisztrófiában szenvedő betegek leptinpótlása gyengíti az inzulinrezisztenciát, a hiperinsulinémiát és a hiperglikémiát (1,9,10). Bár ezekben a vizsgálatokban az inzulinszekréciót nem értékelték, az inzulinszint csökkenése (éhgyomri és glükóz által kiváltott) az inzulinérzékenység javulásának tulajdonítható (11,12). Egy magányos vizsgálat számolt be a leptinpótlás inzulinszekrécióra gyakorolt hatásáról egy genetikailag leptinhiányos felnőtt férfiban (13). Ebben a páciensben az inzulinszekréció, de az inzulinérzékenység nem, megnőtt a leptinpótlás utáni héten. Ezen egyetlen jelentés kivételével nincs tudomásunk olyan vizsgálatokról, amelyek a leptinpótlás rövid távú hatásait vizsgálják a β-sejtek működésére. Ennek érdekében beszámolunk a rövid távú (16–20 hetes) metreleptin (az emberi leptin analógja) alkalmazásának korai hatásáról a β-sejtek működésére lipodystrophiás betegeknél.

Kutatási tervezés és módszerek

Tanulmányterv és tantárgyak

A vizsgálati protokollt (2000 júliusában kezdeményezték) az Országos Diabétesz, Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézetének intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá. Írásbeli tájékozott beleegyezést kaptak minden alanytól vagy törvényes gyámjától, és hozzájárulást kaptak a 18 évesnél fiatalabb résztvevőktől. A betegek az Egyesült Államokból és számos más országból érkeztek Európában, Ázsiában, a Közel-Keleten és Dél-Amerikában. Az itt közölt vizsgálati alanyok egy nyílt, prospektív, jelenleg folyamatban lévő tanulmányból származnak, amely a metreleptin kezelés hosszú távú biztonságosságát és klinikai hatásait vizsgálja veleszületett vagy szerzett lipodystrophiában szenvedő betegeknél (9,11,12). A HIV-asszociált lipodystrophiában szenvedő betegeket ebben a protokollban nem vizsgálták. Az indoklást, a felvételi kritériumokat és a tanulmány tervezését korábban leírtuk (9,11). A leptinpótlás felvételi kritériumai között szerepelt a hipoleptinémia (lásd ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése
Powerpoint letöltése

Klinikai jellemzők és metabolikus paraméterek a leptinpótlás előtt és után lipodystrophiás betegeknél

Leptin-helyettesítő terápia

A metreleptin kezdeti adagja súlyon, nemen és életkoron alapult, az ezt követő dózismódosítások pedig a betegek egyéni metabolikus reakcióin alapultak. A metreleptin átlagos napi dózisa a 16–20 hét végén 4,19 ± 1,87 mg (átlag ± SD) volt. A várakozásoknak megfelelően a leptin szintje a terápiával szignifikánsan emelkedett.

A leptinpótlás hatása az anyagcserére, az inzulinérzékenységre és az inzulinszekrécióra

A leptinpótlás az összkoleszterin, az LDL, a triglicerid és az FFA szintjének jelentős csökkenésével járt együtt, a HDL szintjének változása nélkül (1. táblázat). A leptin terápia után az A1C szintek szignifikánsan alacsonyabbak voltak, de az éhomi glükóz és inzulin, valamint az OGTT utáni 2 órás értékek nem különböztek az alapvonaltól (1. táblázat). Az OGTT során a glükóz (AUCg) görbe alatti terület azonban alacsonyabb volt a leptin terápia után (1 816 ± 731 vs. 2 063 ± 598 mmol ⋅ L ⋅ 180 perc, P = 0,02). Az inzulinérzékenység, az OGIS és az ISI helyettesítő intézkedései nem módosultak szignifikánsan, de a leptinpótlással növekedni (~ 25%) szoktak (1. táblázat). Az inzulinérzékenység ezen változásai és az alacsonyabb glükóz AUC részben megmagyarázza a leptin A1C-re gyakorolt hatását.

Az inzulin szekréció és a β-sejt glükózérzékenység lipodystrophiás betegeknél a leptinpótlás előtt és után. Az éhomi ISR (A), a teljes inzulinmennyiség orális glükózterhelés után (B), valamint a modellből származó dózisválasz az ISR és a plazma glükózkoncentráció (C) között. A β-sejt funkciók változásának jelentőségét (poszt-leptin mínusz kiindulási értékek) az A és B panelen egyirányú ANCOVA-val számoltuk, korrigálva az életkorral, a függő változó értékével a kiindulási ponton és az OGIS változásaival. A C panel ISR-jeit kétirányú ANOVA alkalmazásával hasonlítottuk össze. NS, jelentéktelen. ○, veleszületett generalizált lipodystrophia; ◇, szerzett generalizált lipodystrophia; ●, családi parciális lipodystrophia; ♦, szerzett részleges lipodisztrófia.

A leptinpótlás hatása az inzulin clearance-re

A bazális inzulin clearance (éhomi ISR / éhgyomri inzulin) és OGTT-inzulin clearance (ISR inkrementális AUC/inzulin koncentráció inkrementális AUC) arányokat mértük a leptin terápia előtt és után. A leptin terápia előtt a bazális inzulin clearance aránya hasonló volt a részleges (1,99 ± 0,76 L/perc/m 2) és generalizált (1,66 ± 0,33 L/perc/m 2) lipodystrophiás betegeknél. Az OGTT-inzulin clearance aránya azonban szignifikánsan magasabb volt a részleges lipodystrophiában szenvedő betegeknél (1,25 ± 0,33 vs. 0,80 ± 0,25 L/perc/m 2, P = 0,02). A teljes kohorszban a leptin-kezelésnek nem volt szignifikáns hatása a bazálisra (poszt vs. pre: 1,97 ± 1,04 vs. 1,81 ± 0,57 L/perc/m 2, P = 0,62) vagy az OGTT-inzulin clearance-re (1,12 ± 0,39 vs. 1,00). ± 0,36 L/perc/m 2, P = 0,39). A leptin hatása az inzulin clearance-re hasonló volt a részleges és generalizált lipodystrophiás betegeknél.

Következtetések

A jelenlegi vizsgálatban a leptin-helyettesítő kezelésnek nem volt szignifikáns hatása a β-sejtek működésére azokban a lipodystrophiás betegeknél, akiket 16–20 hétig kezeltek. A leptin emberi β-sejtek működésére és inzulin szekréciójára gyakorolt hatását nem vizsgálták alaposan. Ebben az összefüggésben vizsgálati eredményeink azt sugallják, hogy a leptin inzulin szekrécióra gyakorolt szuppresszív hatásával ellentétben, amelyet állat- és in vitro vizsgálatok során következetesen megfigyeltek, a leptin helyettesítése nem csillapítja az ezen betegeknél megfigyelt fokozott inzulin szekréciót.

A lipodisztrófiás betegek leptinpótlása az éhomi inzulinszint csökkenésével és 12 hónap múlva orális glükózterheléssel jár (11,12). Az inzulinszint csökkenését a glikémia és az inzulinérzékenység javulásának tulajdonították. Ezzel szemben egy másik vizsgálatban az OGTT utáni átlagos szérum inzulinszint változatlan maradt veleszületett generalizált lipodystrophiában (n = 5) szenvedő betegeknél, és nőtt a megszerzett generalizált lipodystrophiában (n = 2) annak ellenére, hogy az inzulinérzékenység és a glycemia javult 4 hónap után. leptinpótlás (16). Az egyik genetikailag leptinhiányos felnőtt hím inzulin szekrécióját az étkezés során kapott C-peptid szint dekonvolúciójával vezették le (13). A leptinpótlást követő első héten a C-peptid szekréciójának amplitúdója magasabb volt. Az inzulin májban történő extrakciója ugyanakkor növekedett, ami alacsonyabb perifériás inzulinszintet eredményezett (~ 20% -kal). 18 és 24 hónapos leptin terápia után az inzulin szekréciója csökkent az inzulin érzékenységének javulásával együtt.

Eredményeink nincsenek összhangban a sejttenyészeten és állatokon végzett vizsgálatok eredményeivel. A leptin receptorok humán szigeteken expresszálódnak, és a leptin inzulin szekréciójára gyakorolt gátló hatását közvetítik a β-sejtekben in vitro (4,8). A leptin a KATP csatornák megnyitásával hiperpolarizálja a β-sejteket, csökkenti az intracelluláris kalciumszintet és felgyorsítja a cAMP hidrolízisét a glükóz- és agonista-indukálta inzulinszekréció csillapítása érdekében (8, 19). A leptin szisztémás infúziója normál vagy leptinhiányos hiperinsulinémiás ob/ob egerekben, de nem a leptin receptorhiányos db/db egerekben, akutan (perceken belül) csökkenti a plazma inzulinszintjét (4). Ob/ob egerekben a leptin 24 órás beadása gátolja az inzulin gén transzkripcióját a hasnyálmirigy-szigeteken (20). Ezeket a közvetlen inzulinelnyomó hatásokat rövid távú (4 hetes) leptinpótlás során is megfigyelték ob/ob egerekben a testtömeg vagy az étkezés bevitelének bármilyen jelentős változása előtt (21). Ezekkel a megállapításokkal összhangban a leptin receptorok szelektív kiütése az egerek hasnyálmirigyében hiperinsulinémiához vezet (5–7).

A leptin in vitro gátolja az emberi szigetek inzulinszekrécióját (4,8); Az agonista és/vagy a glükóz által stimulált inzulinszekréció akut hatásait egészséges egyénekben vizsgáló vizsgálatok azonban szükségesek a leptin fajfüggő in vivo hatásainak kizárásához. Nem figyeltünk meg az OGIS és az ISI által mért inzulinérzékenységi szignifikáns javulást sem a leptinpótlás után (1. táblázat). Bár a kezelés után volt tendencia a magasabb OGIS és ISI irányába (P = 0,09), lehetséges, hogy egy érzékenyebb módszer, például az euglikémiás-hiperinsulinémiás bilincs, az inzulinérzékenység javulását észlelte volna, amint azt a korábbi tanulmányok jelentették (1, 24,30). A leptin kezelés egyik korai hatása az inzulin clearance növekedése (13). A 16–20 hetes leptinpótlás azonban ebben a vizsgálatban nem befolyásolta az inzulin clearance-ét.

Ebben a tanulmányban a leptinpótlás korai hatásainak beszámolását választottuk a β-sejtek működésére. Korábban beszámoltunk a leptin terápia hosszú távú hatásairól (9–11,25). A leptin-terápia csökkenti az éhomi glükózszintet, javítja a glükóz toleranciát és az inzulinérzékenységet, csökkenti az A1C-t, csökkenti a triglicerideket és csillapítja a steatohepatitist a lipodystrophiában (9–11,25). Az inzulinérzékenység javulását és az ektópiás lipidfelhalmozódás változását javasolták a leptin ezen hatásainak közvetítésére. Egy nemrégiben készült tanulmány azonban azt sugallja, hogy a hosszú távú leptin-terápia mérsékelt glikémiás előnyei kiterjednek az inzulinreceptor mutációval rendelkező betegekre is (31). Figyelembe véve, hogy az inzulinreceptor mutációkban szenvedő betegeknél az inzulinérzékenység fix hibával rendelkezik, és nem nyilvánul meg méhen kívüli lipidfelhalmozódás, a leptin más, azonosítatlan mechanizmusokon keresztül kedvezően befolyásolja a glükóz metabolizmusát. Jövőbeni vizsgálatok, amelyek a β-sejtek működésére és a hasnyálmirigy zsírtartalmára gyakorolt rövid és hosszú távú hatásokat vizsgálják, igazolják a leptin hasnyálmirigy működésére gyakorolt hosszú távú hatásait.

Összefoglalva, beszámolunk arról, hogy a rövid távú leptinpótlás nem befolyásolta szignifikánsan az inzulin szekréciót és a β-sejtek működését lipodystrophiás betegeknél. Vizsgálati eredményeink nem támasztják alá azt az elképzelést, hogy a hiperinsulinémia leptinhiányos vagy leptin-rezisztens állapotokban részben a leptin hasnyálmirigyre gyakorolt tonikus és közvetlen inzulin-szuppresszív hatásának hiányának tudható be. Valószínű, hogy az éhomi hiperinsulinémia és a β-sejtek működésének javulása a hosszan tartó leptin terápia után másodlagos az inzulinérzékenység, a glikémia és a dyslipidaemia változásai szempontjából. További vizsgálatok szükségesek egészséges egyéneken annak igazolására, hogy a leptin gátolja-e az inzulin szekrécióját.

Cikk információk

Finanszírozás. Ezt a munkát az Országos Cukorbetegség, Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézetének intramurális kutatási programja támogatta.

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.