A máj érintettsége reumatikus betegségben szenvedő betegeknél

Carlo Selmi

1 Orvostudományi és Autoimmunológiai és Metabolizmus Tanszék, IRCCS-Istituto Clinico Humanitas, Milánói Egyetem, via. A. Manzoni 56, 20089 Rozzano (MI), Olaszország

Maria De Santis

1 Orvostudományi és Autoimmunológiai és Metabolizmus Tanszék, IRCCS-Istituto Clinico Humanitas, Milánói Egyetem, via. A. Manzoni 56, 20089 Rozzano (MI), Olaszország

M Eric Gershwin

2 Reumatológiai, allergiás és klinikai immunológiai osztály, Kaliforniai Egyetem, Davis School of Medicine, 451 E. Health Sciences Drive, Suite 6510, Davis, CA 95616, USA

Absztrakt

A májat gyakran figyelmen kívül hagyják mint célszervet, patológiája vagy másodlagos az alapbetegség miatt, vagy a terápiák toxicitása és az extrahepatikus betegségek orvosi szövődményei miatt. Ezért fontos, hogy a klinikai reumatológus tisztában legyen a májkárosodás monitorozására szolgáló diagnosztikai eljárással. Valójában a szisztémás reumatológiai betegségek társulhatnak olyan májműködési rendellenességekkel, amelyek másodlagosak egyidejűleg fennálló autoimmun májbetegség (elsősorban primer biliaris cirrhosis vagy autoimmun hepatitis) jelenlétében, a máj parenchyma közvetlen érintettségében vagy az orvosi kezelések (különösen a metotrexát) hatásában a máj. Ezenkívül a reumatológusnak tisztában kell lennie az immunszuppresszív szerek hatásával az alapvető vírusfertőzésekre, különösen a vírusos hepatitisre. Áttekintjük a máj szerepét a szisztémás reumás betegségek klinikai kezelésében.

Bevezetés

A máj a legnagyobb limfoid szervek közé tartozik, és nemcsak a tolerancia helyeként működik, hanem a nyálkahártya immunobiológiájának elsődleges védelmi vonalaként is [1]. Ezenkívül a májban kritikus kölcsönhatás van a fertőzések elleni védelem elsődleges szerepe és a tolerancia fenntartásának látszólag ellentétes szerepe között. Ez a kölcsönhatás különösen fontossá válik krónikus vírusos hepatitis esetén, amikor az immunválasz gyakran viszonylag hatástalanná válik. Ezzel szemben egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a máj kritikus szerepéről az immunválasz modulálásában autoimmun és krónikus gyulladásos betegségek esetén [2-4]. Ezt képviseli a máj mikrocirkulációjának központi szerepe az immun tolerancia fenntartásában, miközben megfelelő reakciót indít a fertőző ágensekre; e jelenségek következményeinek példáit szemlélteti a molekuláris utánzás feltételezett szerepe az autoimmun betegségek kialakulásában [1].

A reumatikus betegségek széles spektruma különböző mértékben és hisztopatológiai jellemzőkkel érintheti a májat; ezek a jellemzők nem specifikusak az ilyen társbetegségekre, és olyan klinikai jellemzőkön alapulnak, amelyek más krónikus májbetegségeknél szokásosak [5]. Ezzel szemben a máj elsődleges immunbetegségei az autoimmun hepatitis (AIH) [6], a primer biliaris cirrhosis (PBC) [7] és az elsődleges szklerotizáló cholangitis (PSC) [8]. Ennek a három fő autoimmun májbetegségnek a előfordulási aránya 100 eset/millió (AIH), 400 eset/millió (PBC) és 150 eset/millió (PSC) [9]. A PBC és a PSC elsősorban epe/kolesztatikus betegség, a máj parenchyma csak másodlagos megnyilvánulásaként vesz részt; mint ilyen, májbiokémiai profiljuk a kolesztázist tükrözi. Az AIH májsejtek károsodásából származik, a májvizsgálatok tipikus hepatitis-mintájával.

Májszövettan a reumatológus számára

A reumás betegségben szenvedő betegek májban való részvétele tipikus, bár nem specifikus hisztopatológiai jellemzőkben nyilvánul meg, amelyek dilemmát vethetnek fel az elsődleges májbetegségekkel [10]. Az AIH tipikus májszövettana [11] magában foglalja a portál-parenchimális interfész hepatitist, és bőséges limfocita és plazma sejt infiltrátumokkal, amelyek átlépik a határoló lemezt és behatolnak a máj parenchymájába [6], míg a PBC-re a fokális intrahepatikus kis epeutak obliterációja és granulómái [ 12] portálgyulladással, az azt követő periportalis hepatitisszel, rostos szeptákkal, áthidaló nekrózissal és végső soron őszinte cirrhosissal. A PSC bármilyen méretű epeutakra hatással lehet, ezért jellemző a közepes és nagy méretű epeutak károsodása, sorvadása és elvesztése a májban vagy azon kívül, ami koncentrikus periduktális fibrózishoz és az epeutak elpusztulásához vezet [8]; kiscsatornás PSC esetén csak a máj szövettana adhat bizonyítékot a diagnosztikai folyamatban.

A máj szövettana nem különösebb a májban érintett szisztémás reumás megbetegedésekben, és eltérő mintázatok figyelhetők meg a májenzim rendellenességekben szenvedő betegeknél, akik májbiopszián mennek keresztül, vagy autoptikus vizsgálatokban. A közös szövettani jellemzőket az 1. táblázat foglalja össze. 1. Krónikus aktív hepatitis, krónikus tartós hepatitis, cirrhosis, nodularis regeneratív hiperplázia, fibrózis, steatosis és granulomák jelentik a reumatikus betegségek főbb megállapításait, valamint kevésbé specifikus megállapítások, például a portál tér enyhe krónikus gyulladásos sejtek beszűrődése [13,14] . Az érrendszeri érintettség nem ritka, és intrahepatikus kisér arteritis, Budd-Chiari szindróma vagy elszigetelt portális hipertónia néven írták le. A gyógyszer által kiváltott májkárosodás lényegesen gyakoribb, mint az elsődleges betegséggel összefüggő májelégtelenség, és a reumatikus betegeknél ki kell zárni az egyidejű vírusos hepatitist vagy opportunista fertőzéseket. Végül, az amiloidózis a máj részvételének ritka oka krónikus szisztémás reumás betegségekben [15].

Asztal 1

A máj szisztémás reumás megbetegedéseinek kórszövettana

Szövettani meghatározásJellemzők

Krónikus aktív hepatitis	Darabos nekrózis mononukleáris sejt infiltrátummal
Krónikus tartós hepatitis	A portális traktus krónikus gyulladásos infiltrációja konzervált lobularis felépítéssel és portálfibrózis nélkül
Cirrózis	Diffúz májdegeneráció, amelyet rostos szövetek és regeneratív csomók jellemeznek
Fibrózis	A rostos szövet kóros termelődése a májkárosodás hatására
Steatosis	A lipidek rendellenes retenciója a májsejtekben
Cholangitis	Az epeutak gyulladása
Reaktív hepatitis	A portálterek aspecifikus és enyhe gyulladásos sejt-infiltrációja
Noduláris regeneratív hiperplázia	A máj diffúz nodularitása fibrózis nélkül
Granulomák	Limfocitákkal körülvett epithelioid sejtek összesítése
Idiopátiás portál hipertónia	A portális rendszer vénáiban megnövekedett vérnyomás, nem májbetegségek miatt
Arteritis	Az érfal gyulladása
Óriássejtes hepatitis	Bőséges citoplazmával rendelkező, megnagyobbodott, többmagos magvú májsejtek jelenléte a májban
Masszív májelhalás	Diffúz hepatocita nekrózis

A máj és a kötőszövet betegségei

A máj kötőszöveti betegségekben való részvétele nem ritka, de a máj nem a fő szervi célpont. Szisztémás lupus erythematosusban (SLE), szisztémás szklerózisban (SSc) és primer Sjögren-szindrómában (pSS), szerológiai májműködési zavart és szövettani elváltozásokat írtak le számos leíró tanulmány, többnyire esetsorok alapján.

Az SLE-ben szenvedő betegeknél gyakoriak a kóros májfunkciós tesztek - ezekről a betegek 3–29% -ánál számolnak be [14], gyakran a betegség súlyosbodása során [16]. Az SLE-betegek májbiopsziájában számos hisztopatológiai mintázat található, beleértve a kis artéria vasculitisét, amelyet a betegek 21% -ánál jelentettek [17], alkoholmentes zsírmájbetegségeket 20-73% -nál, nodularis regeneratív hiperpláziát 5,7% -nál, krónikusan perzisztáló vagy aktív hepatitis 2,4% -ban, cirrhosis 1,1% -ban vagy fibrózis 0,8% -ban [17,18]. Ezenkívül óriássejtes hepatitis, granulomatous hepatitis, hatalmas májelhalás, cholangitis, izolált portál hipertónia, Budd-Chiari szindróma és májinfarktus anekdotikus eseteit is leírták. A végstádiumú májbetegség nagyon ritka megállapítás [14], míg a Budd-Chiari szindrómáról antifoszfolipid szindrómával kapcsolatban számoltak be. Ezenkívül az antifoszfolipid antitestek kimutatták, hogy részt vesznek a kis artéria intrahepatikus károsodásában és a nodularis regeneratív hiperplázia patogenezisében.

A gasztrointesztinális érintettség változatlanul bekövetkezik az SSc-ben. A betegek nagy csoportjában az esetek 1,1% -ában kisebb mértékű májelégtelenségről számoltak be - boncoláskor a májfibrózist a betegek 8,8% -ánál találták, ami valamivel gyakoribb a nem SSc kontrollokhoz képest [19]. Az SSc és a PBC közötti összefüggés jelentősebb, és közös patogenetikai tulajdonságot javasoltak [20].

Végül a máj érintettségét tekintik a pSS-ben a leggyakoribb nem exokrin tulajdonságnak [14,21], amely a betegek 27–49% -ában abnormális májfunkciós tesztként jelenik meg [22]. Az esetek kétharmadában a kolesztázis a máj biokémiájában található meg, és az esetek legfeljebb 50% -ában az AIH vagy a PBC társul a pSS-hez. Elsődleges betegséggel kapcsolatos belső szervi érintettségként bemutatva a pSS májbetegsége gyulladásjelzőkkel társul, hasonlóan a betegségek egyéb szisztémás megnyilvánulásaihoz [23].

A máj és a vasculitis

A vasculitis az emésztőrendszer minden szervére hatással lehet, de a máj általában nem érintett. A máj érintettsége a polymyalgia/Horton-féle arteritisre, a polyarteritis nodosa-ra, a Wegener-féle granulomatosisra és a Behçet-kórra korlátozódik [24]. A kóros májfunkciós tesztek általában kolesztatikus mintázatot mutatnak megemelkedett alkalikus foszfatáz- és γ-glutamil-transzferáz-szinttel, amelyek a reumatikus polimialgiában szenvedő betegek akár 62% -át is jellemzik [25]. A megemelkedett májenzimszintű polimalgikus betegeknél fokozott a Horton-féle arteritis kialakulásának kockázata [26].

A máj érintettsége a polyarteritis nodosa által érintett betegek változó arányában (16–56%) fordul elő, bár a májbetegséggel kapcsolatos klinikai tünetek meglehetősen ritkák; ellenkezőleg, a máj nekrotizáló arteritisét a polyarteritisben szenvedő betegek túlnyomó többségénél találták [27]. A májkárosodás ritka Wegener granulomatosisában. Mind a granulomatózisos nekrotizáló májrészesedést, mind az enyhe, nem specifikus lebenyes hepatitist leírták. A máj érintettségét ritkán figyelik meg Behçet-kórban szenvedő betegeknél, a Budd-Chiari szindróma túlsúlyban van.

A máj és az ízületi gyulladás

Az ízületi gyulladásban szenvedő betegek között csak rheumatoid arthritis (RA) és variánsai esetén számoltak be májelzáródásról. Mindazonáltal a májkárosodást általában nem ismerik el az RA jelentős extranartikuláris jellemzőjeként. Az RA-ban szenvedő betegek 18-50% -ánál a betegség aktivitásától függően változó kóros májtesztekről, elsősorban emelkedett alkalikus foszfatázszintről számoltak be. Hasonlóképpen, a szelektálatlan RA-ban szenvedő betegek 65% -ának kóros májbiopsziája volt - felének enyhe portális krónikus gyulladásos infiltrátuma volt a portális traktusban és kicsi a nekrózis gócai, minden negyediknek zsírmájja volt [28]. Az SLE-hez hasonlóan a RA által okozott májkárosodás is gyakori, különösen a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) és a metotrexát kezelések során. A máj érintettségéről a Felty-szindrómában a máj megnagyobbodása (68%) és az alkalikus foszfatáz emelkedése (25%) is beszámoltak. A máj szövettana diffúz limfocita infiltrátumot, periportális fibrózist és limfocita infiltrációt és portális hipertóniát mutat. A máj megnagyobbodásáról és az aminotranszferázok megemelkedéséről beszámoltak a felnőttkori Still betegségekben is, míg a májbiopsziák korlátozott jelentőségű aspecifikus enyhe portális infiltrátumot mutattak ki [29]. Akut májelégtelenség eseteiről is beszámoltak.

A máj és az átfedés szindrómák

Két vagy több immunológiai betegség jeleivel és tüneteivel rendelkező betegek átfedő szindrómának tekinthetők. Az átfedés szindrómák magukban foglalhatják az AIH-t és a PBC-t vagy a PSC-t, amint arról az irodalom nagyrészt beszámolt (a 2. táblázat szemlélteti); 2); az átfedő szindrómában szenvedő betegek mind a hepatitisben, mind a kolesztatikus biokémiai profilokban, valamint az AIH-ra és a PBC-re vagy a PSC-re utaló szövettani jellemzőkben nyilvánulnak meg. Az AIH és a PBC átfedési szindrómáról az AIH-val vagy PBC-vel rendelkező felnőttek csaknem 10% -ánál számoltak be, míg az AIH és a PSC átfedési szindrómáról az AIH-t vagy PSC-t szenvedő gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek 1,4–49% -ánál számoltak be. Az egyik májbetegségről a másikra való átmenet időnként hónapoktól évekig lehetséges [30]. Míg anti-mitokondriális antitest-negatív PBC és AIH átfedési szindróma eseteit írták le, nincs egyértelmű bizonyíték a PBC/PSC átfedési szindróma fennállására. Ezenkívül AIH és PBC átfedési szindrómát írtak le SLE, SSc és pSS betegeknél [31].

2. táblázat

A májbetegségek átfedő szindrómáinak előfordulása kiválasztott reumás betegeknél

AIHPBCPSCReferences

AIH	-	4,2–9%	1,4–49,1%	[30]
SLE	2,7 - 20%	2,7–15%	1 eset	[18,27,31]
pSS	6–47%	35–57%	11 eset	[31,34,35]
SSc	11 eset	51,2%	1 eset	[31-33]

AIH, autoimmun hepatitis; PBC, primer biliaris cirrhosis; PSC, primer szklerotizáló cholangitis; pSS, primer Sjögren-szindróma; SLE, szisztémás lupus erythematosus; SSc, szisztémás szklerózis.

AIH, PBC és PSC kialakulhat szisztémás reumás betegségekben szenvedő betegeknél (2. táblázat). Az átfedő betegségek pontos prevalenciája nem ismert, mivel a rendelkezésre álló prevalencia-vizsgálatok során számos hibát tapasztaltak. Az adatok többsége csak esettanulmányokat közölt, míg az esetsorokban a máj szövettana autoptikus vizsgálatokból vagy májbiopsziákból származik, amelyeket kiválasztott betegeknél végeznek gyakran májenzim rendellenességekkel.

Míg az SLE-ben szenvedő betegeknél az AIH és a PBC prevalenciája hasonlónak tűnik a májműködési rendellenességben szenvedők között, addig SSc-s betegeknél a májműködési zavarban szenvedő esetek 51,2% -ában [32] és a CREST-ben szenvedő betegek több mint 50% -ában jelentettek PBC-t ( calcinosis, Raynaud, esophagopathia, sclerodactily, teleangectasia) variáns [33], és az AIH ritka - csak 11 esetről számoltak be, míg SSc/PSC komorbiditásnak csak egy esetét írták le.

Az AIH és a PBC magasabb gyakoriságáról beszámoltak májműködési zavarban szenvedő pSS betegeknél, akik májbiopsziát szenvednek: ezek az arányok 6 és 47%, illetve 35 és 57% között mozogtak [34]. Tizenegy SS és PSC esetet tettek közzé, és mindegyik betegnek krónikus hasnyálmirigy-gyulladása is volt, míg sorozatunkban az SS gyakori társbetegség volt a PBC eseteiben [35]. Rengeteg egyedi esetjelentés áll rendelkezésre. Példaként az AIH-t leírták polimiozitisz/dermatomiozitisz, RA, Still-kór, polimialgia és polyarteritis nodosa esetében [36]. Másrészt a PBC-t leírták polimiozitisz/dermatomiozitisz, RA, Still-kór, polimialgia, Churg-Strauss-kór, mikroszkopikus polyangiitis, Behcet-kór és Schonlein-Henoch purpura esetében. Végül a PSC-t kivételesen jelentették reumatikus betegségek kapcsán.

A máj és az orvosi terápiák a reumatológiában

A PBC és az AIH közötti átfedési szindrómák kezelése empirikus, és a betegség túlnyomó megnyilvánulásai vezérlik. Valójában az AIH-ban és a PBC-ben szenvedő betegek, akiknek magasabb a szérum alkalikus foszfatáz és transzamináz szintje, kortikoszteroidokkal és UDCA-val kezelt betegek [42].

Megjegyzendő, hogy az autoimmun májbetegségek anti-TNFα kezelésének lehetséges előnyeit javasolták, bár az emberi adatok kevések. Egérmodellben az anti-TNFα antitestek hatásosnak bizonyultak a máj gyulladásának, nekrózisának és fibrózisának csökkentésében. A gyulladásos bélbetegségben vagy más reumatológiai betegségekben és egyidejűleg fellépő májbetegségekben szenvedő anti-TNFα-terápia hatásáról szóló jelentések [43] potenciális előnyöket mutattak az alkoholmentes steatohepatitis és a PSC szempontjából; azonban az AIH-ról és a hepatosplenikus T-sejtes lymphomáról is beszámoltak [43].