Máj bevonása autoszomális-domináns policisztás vesebetegségbe

Terápiás dilemma

Járványtan

Az általános populációban az ultrahangvizsgálattal kimutatott egyszerű májciszták előfordulása az életkor előrehaladtával növekszik, megközelítőleg 70 éves korukban eléri a 4% -ot. A vese egyszerű cisztáival párhuzamosan a májciszták többsége magányos, de két vagy három cisztát találunk az egyszerű, nem parazita májcisztában szenvedő betegek egynegyedében. A policisztás máj izolált betegségként szórványosan vagy dominánsan öröklődhet. Mivel a PLD-s betegek hozzátartozóinál nem végeztek nagy szisztematikus máj- és vese-ciszták szűrését, az örökletes és szórványos formák megfelelő előfordulása nem ismert. A legtöbb esetben a PLD az ADPKD-hez kapcsolódik, és vagy a PKD1-hez (a betegségért felelős fő lokuszhoz), vagy a PKD2-hez kapcsolódik. Az autoszomális domináns PLD izolált formája szilárdan megalapozott, mint a PKD1-hez vagy a PKD2-hez nem kapcsolódó, különálló örökletes rendellenesség (1).

Kockázati tényezők

Úgy tűnik, hogy az ADPKD-ben a májciszták később fejlődnek ki, mint a veseciszták. Az ultrahanggal vagy a fokozott komputertomográfiával (CT) végzett keresztmetszeti vizsgálatok azt mutatják, hogy az életkor előrehaladtával a frekvencia folyamatosan növekszik. Noha a májciszták nagyon ritkán fordulnak elő 20 évnél fiatalabbaknál, előfordulásuk a harmadik életév 20% -áról 70% -ra emelkedik az élet hetedik évtizedében, és e küszöböt meghaladó fennsíkot ér el (2 Miért nem alakulnak ki májciszták az idős ADPKD-betegeknél, továbbra sem ismert. Érdekes, hogy a CT-vizsgálat kvantitatív meghatározása a PLD-ben nem mutatta a máj parenchimális térfogatának csökkenését, sokkal inkább a máj ciszta térfogatának növekedését (3). Hogy a PKD1 és a PKD2 családok között vannak-e olyan finom különbségek a májfenotípusban, mint például a megjelenés kora vagy a prevalencia, indokolt-e további vizsgálatot.

A nők hajlamosabbak a máj cisztás részvételére, mint a férfiak. A májcisztákat nemcsak korábban ismerik fel, hanem a nőknél is több és nagyobb, mint a férfiaknál. Az Egyesült Államokban kiderült, hogy a terhességek száma korrelál a májciszták számával. Ezenkívül az ösztrogének korábbi alkalmazását a májciszták elterjedésének kockázati tényezőként azonosították. Posztmenopauzás nőknél egy eset-kontroll tanulmány dokumentálta, hogy egy éves Premarin-kezelés a máj térfogatának 7% -os növekedésével jár, ami a cisztás és parenchimális térfogatok párhuzamos változásainak következménye a kezelési csoportban, szemben a kontroll -2% -os változásával csoport (4). Nem ismert, hogy a nemquin ösztrogének használata, ahogyan azt a legtöbb európai országban jelenleg is alkalmazzák, hasonló kockázatot hordoz.

Az ADPKD-betegek egy részénél a máj masszív cisztás részvétele alakul ki. A legtöbb nő. Ritka a masszív májcisztás betegség családi aggregációja. Tüneti PLD nagyon fiatal nőknél fordulhat elő, és ellentétben áll a vese érintettségének enyheségével. Például az 1997-ben összefoglalt tapasztalataink szerint és 37 súlyos hepatomegaliaban szenvedő ADPKD-beteg alapján 35 nő volt, és 110 ADPKD-rokon közül csak 1 tapasztalt tüneti PLD-t (5). A medián életkor az első kórházi kezelés során a májtünetek miatt 46 év volt (23 és 64 év közötti tartományban), a vese érintettsége pedig rendkívül heterogén volt; A betegek 47% -ánál a szérum kreatinin értéke 120 μmol/l alatt volt, 22% -uk közepes vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedett, 21% -uk pedig rendszeres dialízist kapott. Az észak-amerikai adatokkal ellentétben azt tapasztaltuk, hogy számos terhesség vagy az ösztrogéntartalmú fogamzásgátlók alkalmazása nem előfeltétele a masszív májbetegségnek, mivel négy nő (11%) soha nem alkalmazott fogamzásgátlót, és hét (20%) soha nem volt terhes. Összefoglalva, epidemiológiai bizonyítékok arra utalnak, hogy a máj fenotípusában a legtöbb esetben egy specifikus mutáció nem érintett, de az utóbbit erősen befolyásolja a hormonális környezet.

Patogenezis

A cystogenezis elsődleges molekuláris mechanizmusának azonosítása előtt (lásd alább) a PLD-t a kis intralobuláris epeutak kialakulásának rendellenességének tekintették. Az embriológiai vizsgálatok a ductalis lemez átalakításának rendellenességére utalnak. Valójában az ADPKD betegek májcisztái két különböző struktúrából származnak. Az intrahepatikus ciszták biliaris mikrohamartómákból származnak. Ez utóbbiak az epevezeték túlnövekedését jelentik. Növekedés közben leválnak az epeutakról, amelyekből származnak, bár a hámbélés megőrzi az epehámok jellegzetes jellemzőit. Ezek a ciszták többnyire a máj perifériás részeiben helyezkednek el, és intraparenchimatikus helyet mutatnak a kontrasztanyaggal fokozott CT-n. Átmérőjük kevesebb, mint 5 mm és több mint 10 cm között változik. Meglepő, hogy a nagy intrahepatikus epevezetékeket körülvevő peribiliáris mirigyek cisztás dilatáción esnek át policisztás betegeknél is (6). A megfelelő ciszták jellemzően aprók, és a máj hilumában találhatók, vagy a nagyobb portális traktust veszik körül.

Klónitás a májcisztákban és a Knockout egerek tanulságai

Klinikai megnyilvánulások

A PLD-vel kapcsolatos komplikáció szenvedésének kockázata rosszul meghatározott. Prevalenciájának pontos értékelése nem áll rendelkezésre. Tizenöt évvel ezelőtt, a predialízis korában, nagyon kevés figyelmet fordítottak a máj szövődményeire, eltekintve az esetjelentésekben említett szórványos szövődményektől. A vesepótló terápiában szenvedő ADPKD-s betegek májkárosodásainak körvonalazására tett első kísérlet során lenyűgözött minket a máj szövődményeinek súlyossága. A májciszta fertőzés vagy a kolangiocarcinoma okozta a halálozások 10% -át, amelyek a legtöbb esetben a rendszeres dialízisben részesülő betegeknél fordultak elő (12). A legutóbbi időszakban bebizonyosodott, hogy a máj szövődményei korlátozottan befolyásolják az eredményt, és ritkábban fordulnak elő vesepótló terápián, mint a korai megfigyelések alapján várható volt (2). Számos műtéti sorozatban nagy tapasztalat gyűlt össze a masszív PLD kezelésében. Dokumentáltuk a korábbi májbetegség irányába mutató tendenciát, ezt példaként említi a fiatalabb kórházi életkor a máj szövődményei miatt (19–64 év) és a kevésbé súlyos veseelégtelenség, a vesepótló terápiában részesülő betegek aránya 21%. Bár a toborzási torzítás számolhat ezzel a tendenciával, az is lehetséges, hogy az ösztrogéneknek való kitettség változása módosította a PLD természetes történetét.

A PLD akut szövődményei

A máj szövődményei autoszomális-domináns policisztás vesebetegségben

Krónikus szövődmények: PLD és a masszív policisztás máj

A hatalmas policisztás májhoz kapcsolódó krónikus tünetek közé tartozik a hasi nehézség vagy feszültség, valamint az időszakos vagy folyamatos fájdalom. A mechanikus kompresszió kiszorítja a szomszédos szerveket, beleértve a bélet, a rekeszizmát és a hasfalat, és felelős a korai jóllakottságért, a nehézlégzésért, a hasi sérvért és a méh prolapsusáért. A spektrum végén rendkívüli fogyatékosság, alultápláltság és fizikai kimerültség jelen lehet.

A vesefunkció évtizedek alatt történő progresszív romlásával ellentétben a májfunkció a máj méretétől függetlenül változatlan marad. Ez a máj parenchyma megőrzésének tulajdonítható. A májelégtelenség tüneteinek a PLD-től eltérő diagnózis kivizsgálására kell ösztönözniük. A masszív PLD-ben azonban a szérum γ-glutamil-transzferáz vagy lúgos foszfatáz mérsékelt növekedését észlelik, a normál tartomány felső határának kétszerese és ötszöröse között, a betegek kétharmadában, illetve felében. Az aminotranszferáz vagy a bilirubin szérumszintje az esetek kevesebb mint 20% -ában emelkedett. Ezenkívül a rossz táplálkozási állapot ezekben a betegeknél nem ritka, a szérum albuminnal és az összkoleszterinnel értékelve (5, 15).

Komplikációk a masszív PLD-n

Kontraszt-fokozott komputertomográfia (CT), amely masszív policisztás májbetegséget (PLD) mutat, diffúz kis cisztákkal, de egyetlen nagy cisztával és ascitesszel egy 57 éves nőstény ADPKD-ben. Csak a faroklebenyt kímélték meg. A szérum kreatinin 105 μmol/l volt.

Hogyan lehet diagnosztizálni a máj vénás kiáramlásának elzáródását? A Doppler-ultrahang és a CT könnyen megmutatja a májvénák és az alsó vena cava összenyomódását terjedelmes ciszták által a hátsó helyen. A máj vénás kiáramlásának elzáródása bizonyítható (1) hemodinamikai vizsgálatokkal, amelyek nyomásgradienst mutatnak az elzáródás helyén, (2) a kompressziót és a kollaterális keringést bemutató kavográfiával (16), (3) vagy a máj vénájának elzáródásával. A mágneses rezonancia képalkotás lehetővé teszi a máj- vagy portálvénák, valamint az alsó vena cava átjárhatóságának és áramlási irányának értékelését PLD-s betegeknél (17).

A sárgaság ritka, és epeutak tömörítésére utal a porta hepatis-ban. A hemodialízis során a visszatérő hipotenzióval járó alacsony szívteljesítmény összefüggésben lehet az alsó vena cava véráramlásának károsodásával a ciszta által történő összenyomás eredményeként. Akut májvénás trombózisról és Budd-Chiari szindrómáról számoltak be egy- vagy kétoldalú nephrectomia után ADPKD-s betegeknél (19). A közelmúltban progresszív májelégtelenségről is beszámoltak, de a mögöttes mechanizmus továbbra sem tisztázott (20).

A májcisztákkal nem összefüggő szövődmények

Veleszületett májfibrózis. A veleszületett májfibrózis (CHF) a PKD recesszív formájának állandó jellemzője. Mindazonáltal a CHF-et ma már több mint 20 ADPKD-s betegnél ismerték fel. Minden eddig bejelentett eset a PKD1 családokat érintette (21). A vese cisztás betegségével ellentétben ezekben a családokban nem figyelték meg a máj érintettségének vertikális átvitelét, de néhány testvért érintett. Az ilyen fenotípusos variabilitás molekuláris mechanizmusát nem sikerült tisztázni (22). CHF-ben a portál hipertónia korai gyermekkorban vagy 25 éves kor előtt jelen lehet. A lép megnagyobbodása és a varicealis vérzés kiemelkedő eredmény. Ha jelen van, az ascites transzudatív. Májcisztákat csak két esetben találtak CHF-ben. A CHF összefüggésbe hozható a szegmentális epevezetékek fokális vagy diffúz cisztás dilatációjával (Caroli-szindróma), amelyet a cholangio-CT vagy a mágneses rezonancia kolangiográfia jól szemléltet. A portál hipertónia, beleértve a nem szelektív β-blokkolókat, hagyományos kezelése javallt ezeknél a betegeknél.

Rosszindulatú daganatok. Néhány cholangiocarcinoma esetet azonosítottak (12). Két rosszindulatú májciszta és hasnyálmirigy-cystadenocarcinoma érdekes összefüggését jelentették két ADPKD-s nővérnél (23).

A masszív PLD kezelése

A májműtétek és transzplantációk terén nemrégiben figyelemre méltó fejlődés történt, de a megfelelő megközelítés kiválasztása továbbra is kihívást jelent. Vonzóvá vált a májméret csökkentése a legsúlyosabban érintett betegeknél, de a műtét jelentős kockázattal jár. Nincs egyetértés a betegek kiválasztásában, az optimális időzítésben és a legjobb terápiás módban. Meg kell vizsgálni a beteget a májmérettel, az egymásra helyezett májbetegségekkel és a vesefunkcióval kapcsolatos kényelmetlenség és fizikai károsodás jelenlétére vonatkozóan, és értékelni kell az általános fizikai állapotot. Végül a műtét korlátait és szövődményeit meg kell beszélni a pácienssel.

Cisztafolyadék aspirációja

A perkután aspirációt mindig szkleroterápiával kell kombinálni alkohol vagy minociklin alkalmazásával, hogy a ciszta falán keresztüli folyadék szekréció következtében a kiújulás minimalizálható legyen. A betegek felénél tartós javulás figyelhető meg, a második kísérlet pedig az elsődleges kudarcban szenvedők felében eredményes. A cisztafertőzés és az alkohol peritoneális vagy epeúti szivárgása jelentik a technika legnagyobb kockázatát. A scleroterápiát fontolóra kell venni, ha korlátozott számú (kevesebb, mint 5) nagy cisztát kell kezelni (2. ábra). Általában ideiglenes megkönnyebbülést kínál.

Kontraszt-fokozott CT-vizsgálat két (a szegycsont alatti fájdalmas kiemelkedésért felelős) májciszta (A) és 6 hónappal (B) sikeres alkoholszkleroterápiája előtt.

Stentelés

Kiválasztott betegeknél a megfontolt stentelés helyreállíthatja az áramlás átjárhatóságát és megszüntetheti a nyomásgradienst a ciszta kompressziójának eredményeként a portálon vagy a kavális keringésben. A perkután portális vénás stentelést és a transzhepatikus portoszisztémás shuntot (TIPS) két olyan betegnél alkalmazták, akiknek ellenjavallata volt a súlyos májműtéteknél, és akiknél varicealis vérzés, illetve refrakter ascites volt. Az alsó vena cava stentezést is sikeresen alkalmazták (3. ábra).

(A) Cavogram, amely az alsó vena cava extrinsic kompresszióját mutatja egy májciszta által a máj vénájának szintjén. A ciszta által összenyomott szegmensben 12 Hgmm nyomásgradienst dokumentáltak. (B) A vena cava stentelése helyreállította az átjárhatóságot és a tünetek azonnali enyhülését eredményezte.

Ciszta Fenestration

Kontrasztdal fokozott hasi CT-vizsgálat, amelyen 46 éves, ADPKD-s nőnél enyhe veseelégtelenség mellett kevés hatalmas ciszta látható a máj jobb lebenyében. A két legnagyobb ciszta megsemmisítése hosszan tartó javulást ért el.

A cisztás fenestrációt olyan tüneti tünetekkel járó betegeknél kell elvégezni, akiknek kevés felületi nagyméretű cisztája van (> 5 cm nagyságú, kivéve a hátsó helyet), és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvednek (szérum kreatinin)

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A májreszekció eredményei policisztás májbetegségben a

Hosszú távon szinte minden beteg tartós javulást tapasztal (5. ábra) a korai szövődmények ellenére. A legnagyobb publikált sorozatban a CT-vizsgálattal becsült átlagos májtérfogat a máj reszekciója után 9357 cm3-ről 3567 cm 3 -re csökkent (15). Megjegyzendő, hogy a máj térfogata a műtét után szinte minden betegnél stabil maradt. Megfigyeltük azonban, hogy egy 34 éves nőnél jelentős a máj megnagyobbodása a visszamaradt ciszták tágulása következtében, amelyhez a kezdeti sikeres eljárás után 4 évvel második reszekcióra volt szükség. Ilyen késői kiújulást figyeltek meg a Mayo Klinikán megoperált 31 beteg közül a legfiatalabbaknál is (15). Összességében a kis ciszták által okozott hatalmas policisztás megnagyobbodást jobban kezelik a máj reszekciója, mint önmagában a fenestráció. Mivel úgy tűnik, hogy a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a súlyos szövődmények kockázata, javasoljuk a májreszekció megfontolását, amikor a szérum kreatininszint még mindig 200 μmol/l alatt van.

CT a máj reszekciója előtt (tetején) és egy évvel (alatta) egy 46 éves nőstény ADPKD-ben. Megjegyzés: megnagyobbodott bal vese.

Májtranszplantáció

A májtranszplantáció jellemzői 51 autoszomális-domináns policisztás vesebetegségben szenvedő betegnél, policisztás májbetegségben

A szigorúan fogyatékossággal élő PLD-ben szenvedő ADPKD-betegeknél figyelembe kell venni az izolált ortotopikus májtranszplantációt, ha a betegek diffúz cisztás érintettségben és portális hipertóniában szenvednek, vagy rossz a májfunkciójuk, vagy ha a máj reszekciója nem sikerült vagy nem alkalmazható (6. ábra) ideális esetben még a betegek rossz fizikai állapota előtt kell elvégezni. A kombinált máj-/veseátültetést előrehaladott veseelégtelenségben szenvedő betegekre kell korlátozni.

Kontrasztdal fokozott hasi CT-vizsgálat 39 éves, ADPKD-ben szenvedő és portális hipertóniával járó masszív policisztás májbetegségben szenvedő nőbetegben. Jegyezzük meg a gyomor összenyomódását és az alsó vena cava elmozdulását (fent, balra), de csak enyhe vesecisztás betegséget. A májtranszplantáció sikeres volt a hosszú távú tüneti enyhülés elérésében.

Következtetés

Jelentős betekintést nyert az ADPKD-s betegek PLD patogenezisébe és természetes kórtörténetébe az elmúlt 2 évtizedben. A jövőben a genetikai és környezeti módosítók egyértelmű azonosítása növeli a májciszták kialakulásának és növekedésének megértését, és segít azonosítani azokat a betegeket, akiket veszélyeztethet egy extrém májfenotípus kialakulása. Időközben a súlyos májcisztás betegségben szenvedő betegek számára elengedhetetlen, hogy racionális irányelveket dolgozzanak ki a májreszekció és a májtranszplantáció indikációinak, valamint optimális időzítésének megállapításához.