A máj piruvát dehidrogenáz kinázainak megcélzása helyreállítja az inzulin jelátvitelt és enyhíti

A diéta okozta elhízott (DIO) egereket egy új máj-specifikus piruvát-dehidrogenáz kináz (PDK) inhibitorral, PS10-vel kezeltük.

piruvát

A PS10-vel kezelt DIO egerek és az indentikus HFD-vel táplált PDK2/PDK4-DKO egerek jobb glükóz-, inzulin- és piruvát toleranciát mutattak.

A PS10-vel kezelt DIO és a kezeletlen DKO egerek csökkent máj steatosisban és a ChREBP által közvetített lipogenezis gyengülésében mutatkoznak meg.

A DKO egerekkel ellentétben, a máj PDK önmagában történő célzása PSIO-val rendelkező DIO egerekben nem növeli a teljes plazma keton-test szintet.

Absztrakt

Célkitűzés

Az 1–4 mitokondriális piruvát-dehidrogenáz kinázok (PDKs1–4) reverzibilis foszforilezéssel negatívan szabályozzák a piruvát-dehidrogenáz komplex (PDC) aktivitását. A PDK-k kulcsfontosságú szerepet játszanak az energia homeosztázis fenntartásában, és hozzájárulnak az anyagcsere rugalmasságához azáltal, hogy csillapítják a PDC aktivitást a különböző emlős szövetekben. Halmozott bizonyítékok azt mutatják, hogy a PDK4 expressziójának up-szabályozása szorosan összefügg az elhízással és a cukorbetegséggel. Ebben a vizsgálatban azt a központi hipotézist teszteljük, hogy a PDKs1-4 farmakológiai célpont a glükózszint csökkentésére és az inzulinérzékenység helyreállítására elhízás és 2-es típusú cukorbetegség (T2D) esetén.

Mód

A diéta okozta elhízott (DIO) egereket májspecifikus pan-PDK inhibitor 2 - [(2,4-dihidroxifenil) szulfonil] izoindolin-4,6-diollal (PS10) kezeltük négy héten keresztül, és az eredményeket összehasonlítottuk a PDK2-vel/PDK4 kettős knockout (DKO) egerek ugyanazon a magas zsírtartalmú étrenden (HFD).

Eredmények

Mind a PS10-vel kezelt DIO egerek, mind a HFD-vel táplált DKO egerek szignifikánsan javított glükóz-, inzulin- és piruvát toleranciát mutattak a DIO kontrollokhoz képest, alacsonyabb plazma inzulinszinttel és fokozott inzulinjelzéssel a májban. Az alacsonyabb glükózszintre reagálva a PS10-vel kezelt DIO és HFD-vel táplált DKO egerekben a foszforilezett AMPK-t felülszabályozzák, csökkent nukleáris szénhidrátra reagáló elemkötő fehérje (ChREBP) kíséretében. A csökkent ChREBP jelátvitel korrelál a máj lipogén enzimjeinek (ACC1, FAS és SCD1) lefelé történő szabályozásával, ami mindkét vizsgálati csoportban jelentősen csökkent máj steatosishoz vezet, alacsonyabb a keringő koleszterin és triacilglicerid szintje, valamint csökken a zsírtömeg. A PS10-vel kezelt DIO, valamint a DKO egereknél a zsírsav domináns volt a glükóz oxidációja helyett. A szisztémás DKO egerekkel ellentétben azonban a PS10-kezelt DIO egerekben önmagában a fokozott máj PDC-aktivitás nem emeli a plazma teljes ketonszintjét.

Következtetés

Eredményeink megállapítják, hogy a máj PDK-k specifikus célzása a PSK PDK-gátlóval hatékony terápiás megközelítés a glükóz és lipid homeosztázis fenntartásában az elhízásban és a T2D-ben, a PDK-k szisztémás gátlásával járó káros ketoacidosis nélkül.

Előző kiadott cikk Következő kiadott cikk