Autofágia, szívizomvédelem és metabolikus szindróma

Giricz Zoltán

* Donald P. Shiley BioScience Center, San Diego Állami Egyetem, San Diego, Kalifornia

metabolikus

Robert M. Mentzer, Jr.

* Donald P. Shiley BioScience Center, San Diego Állami Egyetem, San Diego, Kalifornia

‡ WSU Kardiovaszkuláris Kutatóintézet, Sebészeti Wayne Állami Egyetem Orvostudományi Kar, Detroit MI

§ Élettani osztályok, Sebészeti Wayne Állami Egyetem Orvostudományi Kar, Detroit MI

Roberta A. Gottlieb

* Donald P. Shiley BioScience Center, San Diego Állami Egyetem, San Diego, Kalifornia

Absztrakt

Az autofágia egy háztartási folyamat, amely segít fenntartani a sejtes energia homeosztázisát és eltávolítani a sérült organellákat. A szívben az autofágia egy adaptív folyamat, amely a stresszre, beleértve az akut és krónikus ischaemiát, válaszul aktiválódik. Tekintettel arra a bizonyítékra, hogy az autofágia elnyomott energiadús körülmények között, jelen áttekintés célja az autofágia és a kardiovédelem vizsgálata a metabolikus szindróma hátterében. Szóba kerülnek azok a klinikai megközelítések is, amelyek a szív autofágia farmakológiai indukcióját foglalják magukban a szív ischaemia toleranciájának fokozása érdekében.

Bevezetés

Az autofágia egy olyan folyamat, amelynek során kettős membránú vezikulák (autofagosómák) képződnek a citoplazmában a sejtes stressz hatására, és végül elválasztják a károsodott citoplazmatikus komponenseket, beleértve az ubiquitinált fehérje aggregátumokat, a diszfunkcionális mitokondriumokat és az endoplazmatikus retikulumot. A mechanizmust számos inger aktiválja, beleértve a kalóriakorlátozást, az oxidatív stresszt, valamint az iszkémia és a reperfúzió rövid epizódjait. 1 Az autofág fehérjék nukleációjával kezdődik, amelyek egy csésze alakú fagofórhoz vezetnek, amely körülveszi a sérült citoplazmatikus anyagot, és bezáródik, így kialakul az autofagoszóma. Ezt az Atg4, Atg7, LC3 autofág fehérjék és az Atg12-Atg5-Atg16L komplex szabályozzák. Az autofagoszóma külső membránja összeolvad a lizoszómával, és autofagolizoszómát képez, ahol a rakományt lizoszomális hidrolázok lebontják, aminosavakat, egyszerű cukrokat és zsírsavakat hozva létre, amelyek visszavezetésre kerülnek a citoszolba.

A szív tekintetében egyre több bizonyíték van arra, hogy az autofágia az ischaemiás stressz adaptív válasza. Más szövetekben végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az autofágia hiányos a táplálékfelesleg hátterében. Ez a metabolikus szindrómában (MetS) szenvedő emberek szívének fokozott fogékonyságát okozhatja iszkémiás károsodásokra. A MetS-t olyan tényezők konstellációja jellemzi, amelyek magukban foglalják az elhízást, az inzulinrezisztenciát és a dyslipidaemiát, és ismert kockázati tényező a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú diabetes mellitus és az összes okból bekövetkező halálozás szempontjából. 2 A MetS egyre növekvő járvány, amely az Egyesült Államok lakosságának 20-30% -át érinti. 2, 3 A MetS jelenléte rosszabb kimenetelű szívizominfarktus után, súlyosabb infarktus utáni átalakulás és gyorsabb progresszió a szívelégtelenség felé. Mivel a MetS befolyásolja az autofágiát, amely egy adaptív út a szívben, fontos, hogy jobban megértsük a szív autofágia, az ischaemia/reperfúzió, a szívizom védelme és a MetS kapcsolatát.

Energia állapot

Az autofágia dinamikus folyamatát szorosan szabályozza a tápanyagok elérhetősége és a sejt metabolikus egyensúlya. 1 Az autofágia cirkadián ritmusát írták le a 4., 5. és az 5. szívben, amelyek az autofág aktivitás csúcsát mutatják a nyugalmi szakasz vége felé. A kalóriabevitel gyorsan elnyomja az autofágia, 6 míg a böjt drámai módon fokozza azt. 7–9 Rövid távú (4 hét) és hosszú távú (6 hónap) kalória-korlátozás (CR) kimutatták, hogy javítja a szív iszkémiával szembeni toleranciáját. 10–12 Ezzel szemben az autofágia elnyomja az elhízást 13 és a kardioprotektív tompa. 14 Tehát tartós tápanyag-hozzáférhetőség esetén, mint például a MetS, az autofágia gyengülése mély következményekkel járhat a szív alkalmazkodóképességére és a kardioprotekcióra.

Iszkémiás stressz

A szívinfarktus az egyik vezető halálok világszerte. Ez akut nekrotikus és apoptotikus sejthalált eredményez, és szívműködési zavarhoz és akut szívelégtelenséghez vezethet. Hasonlóképpen, az akut MI után bekövetkező szív-átalakítás szintén szívelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A szív iszkémiával szembeni toleranciájának növelése érdekében számos terápiás stratégiát vizsgálnak. Az egyik ígéretes megközelítés a szív autofágia kiváltása. Ennek indoka a növekvő bizonyítékokon alapul, amelyek azt mutatják, hogy az autofágia az ischaemia/reperfúziós (I/R) sérülésre adott adaptív válasz. 9, 15–27

Noha vannak meggyőző bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az autofágia adaptív folyamat az ischaemia és a posztinfarktus utáni átalakítás során, vannak olyan jelentések, amelyek szerint az autofágia káros lehet a 11, 12 reperfúzió során, és hozzájárul a terhelés okozta szívelégtelenséghez 28. Az előbbiek tekintetében Matsui és mtsai. használt Beclin1 (+/−) egereket, és megállapította, hogy csökkent az I/R sérülés. 11 Diwan csoportjának legújabb munkája azonban azt mutatta, hogy a Beclin1 zavarja az autofágia működését. A Beclin1 (+/−) egereknek valójában nagyobb a fluxusa (tehát kevesebb autofagoszóma állandósult állapotban), és a javult fluxus felelős az I/R sérülésekkel szembeni ellenálló képességükért. Zhai és mtsai. kimutatta, hogy a rapamicin fokozta az I/R sérülést egerekben, amelyek túlexpresszálták a konstitutívan aktív GSK-3β-t. 12 Khan és mtsai. kimutatta, hogy a rapamicin csökkentette az infarktus méretét izolált perfundált egérszívekben és kardiomiocitákban 29 és Das és mtsai. hasonló hatást mutatott db/db egerekben 30, felvetve annak lehetőségét, hogy Sadosima génmódosított egerei olyan kompenzációs utakat fejlesztettek ki, amelyek megzavarták az eredmények értelmezését. Nemrégiben Sadoshima csoportja megfigyelte, hogy a rapamicinnel fokozott autofágia eltörölte a GSK-3β gátlás hatásait, és az mTOR és az autofágia modulálásával véd az ischaemia/reperfúziós sérülések ellen.

Szívvédelem

Átalakítás

A szív autofágia szintén fontos szerepet játszhat a krónikus ischaemia és a káros átalakulás hátterében. Beszámoltak arról, hogy a metforminnak és az AICAR-nak üdvös hatása van a szívelégtelenség modelljeiben, amit a szívműködés javulása és a kóros átalakulás csökkenése bizonyít. 50, 51 Az MI után 4 hétig rapamicinnel kezelt patkányok kevesebb szívműködési rendellenességet mutattak, alacsonyabb pitvari natriuretikus tényezőt mutattak, a remodelláló folyamatok markerét és kisebb infarktusméretet mutattak. Az infarktus határzónájában autofágia indukálódott és az apoptózis csökkent. Érdekes, hogy a MI indukciója után 28 nappal megkezdett rapamicin-kezelés szintén gyengítette a kóros átalakulást és javította a szívműködést. Egerekben a rapamicin szignifikánsan enyhítette az infarktus utáni bal kamrai dilatációt, valamint a szisztolés és a diasztolés diszfunkciót. Amikor az autofágia letartóztatására a bafilomicin A1-t alkalmazták, ezek a jótékony hatások elvesztek. 53 Beszámoltak arról is, hogy az autofágia megszakadása a atg5 szívspecifikus törlésével fokozott ER stresszhez, kontraktilis diszfunkcióhoz, szívelégtelenséghez és szív hipertrófiához vezet. 54.

Metabolikus szindróma