A mérleg megdöntése: a gyógyszeradagolás problémája elhízott betegeknél

Michele Solis

Michele Solis szabadúszó tudományos író székhelye Seattle, Washington

Az elhízás szintjének emelkedésével a gyógyszerészek új eszközökre van szükségük annak biztosítására, hogy megfelelően szabják meg a betegek által kapott gyógyszer mennyiségét.

Forrás: Shutterstock/JL

A gyermek magasságának növelésére szolgáló rekombináns emberi növekedési hormon (rhGH) kipróbálására vonatkozó döntést nem veszik könnyedén. A hormon erõs és drága, és még azelőtt kell leadni, hogy a pubertás elvonja a test reagálóképességét. Mégis, mivel az életminőség bizonyítottan szorosan összefügg az ember felnőtt magasságával, a családok kénytelenek kipróbálni. Ez azt jelenti, hogy az adagot és az adagolást pontosan egy szűk ablakon belül kell megkapni.

Számos árnyalat teszi az adagolást trükkössé, de az elhízás a változás - minél több kövér gyermekünk van, annál trükkösebb lesz

De ez az amúgy is kényes helyzet tovább bonyolult. Az elhízás aránya mind a gyermekek, mind a felnőttek körében növekszik, rengeteg fiziológiai változást hozva magukkal, amelyek megváltoztatják a gyógyszeres reakciót. Angliában a gyermekek 20% -a és a felnőttek 26% -a elhízott, és nagyobb testtömeggel jár a bizonytalanság abban, hogy az elhízott testek hogyan fogják kezelni a különböző drogokat.

"Számos olyan árnyalat van, ami az adagolást trükkössé teszi, de az elhízás a változás - minél több kövér gyermekünk van, annál trükkösebb lesz" - mondja Daniel Hawcutt, a Liverpooli Egyetem gyermekgyógyszerésze. Hawcutt a teljes testtömegre adagolt növekedési hormon hatásait tanulmányozta elhízott és nem elhízott gyermekeknél.

Az eredmények megdöbbentőek: az alsósúlyú gyermekek nem kaptak elegendő rhGH-t, az elhízott gyermekek pedig a kellő mennyiségnél többet [1]. Az elhízott gyermekek maximalizálták növekedésüket, és aggasztóan növekedtek az inzulinszerű növekedési faktor-1-ben, ami a szív- és érrendszeri stressz jele. Ha a dózisokat a gyermek ideális testtömegére alapozzuk, ez potenciálisan megoldhatja a helyzetet és rengeteg pénzt takaríthat meg - mondja Hawcutt.

Ugyanez a bizonytalanság övezi a gyakori gyógyszereket, például az ibuprofent. Ha a szülők betartják az ibuprofén csomag hátoldalán található irányelveket, akkor a gyermek életkorának megfelelően adagolják, ami az elhízott hétéves gyermek fájdalomcsillapítás nélkül maradhat. Ez oda vezethet, hogy egy szülő vagy gondozó több dózist ad be, ami nagyobb kockázatot jelent a vesekárosodásra. Nem világos, hogy ez milyen mértékben játszik szerepet.

Forrás: Daniel Hawcutt jóvoltából

Daniel Hawcutt, a Liverpooli Egyetem gyermekgyógyszerésze megvizsgálta a növekedési hormon gyermekekben gyakorolt hatásait

"Nincsenek olyan adatok a gyermekek ibuprofénjáról, amelyeket megtalálhatnánk, ez egy teljes fekete lyuk" - mondja Hawcutt. "Elégedetlennek tűnik, ahol éppen vagyunk."

Az elhízás szintjének emelkedésével a gyógyszerészek veszekedésbe kerülnek. A felesleges zsírszövet olyan változások spektrumát váltja ki, amelyek befolyásolják a gyógyszer anyagcseréjét és hatását. A kábítószertől függően - és mindegyikük különbözik - ez elhízott beteg alul- vagy túladagolásához vezethet. Az elhízott embereket azonban általában kizárják a klinikai vizsgálatokból, és a gyógyszercímkék szinte hallgatnak az elhízásról, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerészeknek anekdoták, irodalomkutatások és apró tanulmányok révén kell darabonként összekaparniuk az információkat. Néhányan számítógépes szimulációkhoz fordulnak az elhízott betegek kábítószer-viselkedésének előrejelzéséhez, ami újabb lehetőséget kínál a gyógyszeres kezelés individualizálására.

Ami a „tipikus súly”, az morfondíroz felfelé - ez a férfiaknál már közelebb van a 90 kg-hoz

„Ha egyéni szinten gondolkodik a dózisoptimalizáláson, akkor gondolkodnia kell az adott személy fenotípusán. Az elhízás a sok fenotípus egyike, és néhány ember számára ez kulcsfontosságú tényező lehet, de más embereknél nem lehet ”- mondja Hawcutt.

Különböző adagok különböző emberek számára

Az elmúlt 40 évben az elhízás - 30 vagy annál nagyobb testtömeg-indexként definiálva - általánossá vált. 2014-ben az elhízott felnőttek először voltak túlsúlyosak a világszerte: az elhízás prevalenciája a férfiaknál 10,8% -ra, a nőknél pedig 14,9% -ra duzzadt, szemben a férfiak 8,8% -os és a nők 9,7% -os alsúlyos prevalenciájával.

Sok jóváhagyott gyógyszer esetében azonban nincsenek külön útmutatások az elhízottak kezelésére a címkén. A kísérleti gyógyszerek klinikai vizsgálata nagyrészt kizárja az elhízott embereket, és olyan alanyokat választ, akiknek súlya közelebb van az elavult 70 kg-os normához.

"Ami a" tipikus súly "morfondíroz felfelé" - mondja David J Greenblatt, a Massachusetts-i bostoni Tufts Egyetem kutatója, aki részt vett a legkorábbi tanulmányokban, amelyek az elhízás gyógyszerhatásait vizsgálták. "Most [a férfiaknál] közelebb van a 90 kg-hoz."

A tételek a megfelelő adagok megszerzésében nagyok. Például egy tanulmány szerint az elhízott nők nagyobb eséllyel teherbe esnek, mint a nem elhízott nők a sürgősségi fogamzásgátló tabletta Levonelle bevétele után [2] .

Nincs egy válasz arra, hogy az elhízás hogyan befolyásolja a kábítószerek hajlamát és hatásait

Ha több kábítószert ad egy nehezebb embernek, kezdetben értelme van, de az elhízás hatása meghaladja a testtömeget. A gyógyszer lebontásának és felszívódásának szempontjából lényeges fiziológiai folyamatok változnak: növekszik a bél permeabilitása és a gyomor kiürülése; a szívteljesítmény nő; Növelheti a máj véráramlását, a citokróm P450 enzimek kritikus fontosságúak a gyógyszerbontás szempontjából, csakúgy, mint egyes gyógyszerszállítók [3]. Ezt tovább bonyolítva, minden gyógyszernek megvannak a maga kémiai tulajdonságai, például a lipidekben való oldhatóság, amelyek befolyásolják elhízott testben való viselkedését.

"Nincs egy válasz arra, hogy az elhízás hogyan befolyásolja a kábítószerek hajlamát és hatásait" - mondja Greenblatt. "Minden egyes gyógyszer után meg kell keresni, és ez nem feltétlenül ismert."

A kezdeti dózis kiszámításához elengedhetetlen annak megértése, hogy a gyógyszer hogyan diffundál a testben - eloszlási térfogata. De az elhízás kérdőjelet vet ezen. Elméletileg a lipofil gyógyszerek könnyen diffundálnak a zsírszövetbe, ami egy elhízott ember teljes testtömegén alapuló adagolást igényelne, mert extra súlyuk nagyrészt zsír. Ez egyes gyógyszerekre igaz, például a diazepámra, másokra azonban nem, beleértve a propofolt és a digoxint, amelyek nem diffundálnak olyan mértékben, mint várták [4] .

Hasonlóképpen, ha a vízoldható vegyületek a test vizes részeire korlátozódnak, akkor az adagolást az ideális testtömegre kell alapozni. Bár ez igaz a ranitidinre, jól ismert kivétel a vankomicin antibiotikum, amelynek eloszlási térfogata meredeken növekszik a teljes testtömeg mellett. Ez azt jelenti, hogy a vankomicint a teljes testtömegnek megfelelően kell adagolni, de elhízott embereknél ez aggasztóan magas adagokhoz vezet, amelyek veszélyeztethetik a vesekárosodást.

"Nem alapozhatja előrejelzéseit a gyógyszer egy jellemzőjére" - mondja Trevor Johnson, a Sheffieldben működő Certara UK Limited (Simcyp részleg) vezető tudósa és volt gyógyszerésze, amely technológiát fejleszt a kábítószer-cselekvés megértésére a különböző populációkban, beleértve az elhízottakat is. emberek. Más gyógyszerkémiai tulajdonságokat, például az ionizációt, a vér-plazma arányt és a fehérjekötést is figyelembe kell venni, és kombinálni kell az elhízás fiziológiai változásaival - mondja.

Forrás: Trevor Johnson jóvoltából

Trevor Johnson vezető tudós és volt gyógyszerész, aki jelenleg a Certara UK Limitednél dolgozik, amely technológiát fejleszt a kábítószer-cselekvés megértésére különböző populációkban, beleértve az elhízott embereket is

Minden nem világos

A fenntartó dózis kiszámításához a gyógyszerészek arra összpontosítanak, hogy a szervezet képes tisztítani a gyógyszert. Mivel a májfunkció megváltozik az elhízásban, a gyógyszer clearance is megváltozik. Például Greenblatt és munkatársai azt találták, hogy az antidepresszáns vortioxetin elhúzódó embereknél hosszabb ideig kell kimosni, mint a normál testsúlykontrollnál [5]. Mivel az embereknek gyakran antidepresszánsokat kell váltaniuk, mielőtt megtalálnák a számukra megfelelőt, ezt fontos tudni az új gyógyszer kezdetének időzítéséhez. "A gyógyszerkészítmény címkéjén erről nincs semmi szó" - mondja Greenblatt.

De az elhízással járó szövődmények túlmutatnak az adagoláson. Az elhízást gyakran kísérik a társbetegségek, például a cukorbetegség vagy a magas vérnyomás, és a gyógyszerészek rendszeresen kiegyensúlyozzák a különböző állapotok, például ezek kezelését. Vannak azonban olyan helyzetek, amikor a kábítószer hatása elhízásban veszélyesen felerősödhet. Például az obstruktív alvási apnoe - az elhízással járó állapot - a fedélzeten nyugtatókkal, például opioidokkal vagy benzodiazepinekkel veszélyesen elmozdulhat a légzési elégtelenség felé [6] .

Ezenkívül egyes gyógyszerek hatékonysága alapvetően megváltoztathatja az elhízást. Az ilyen farmakodinamikai változások nem annyira jól értendők, mint a farmakokinetikai változások, de megmagyarázhatják az elhízott és normál testsúlyú, egyenértékű dózisban részesülő alanyok közötti gyógyszer-válasz különbségeket. Az egyik elképzelés szerint az elhízás aláássa az immunrendszert: a zsírsejtek olyan tényezőket választanak ki, mint a leptin, amelyek csökkentik a makrofágok és a T-sejtek aktivitását [7] .

Elég rendszeressé vált az elhízott betegek adagolásának kérdése

Az ilyen változások megmagyarázhatják a H1N1 influenzával fertőzött elhízott betegeknél talált rosszabb eredményeket [8], vagy hosszabb elhúzódó influenza A vírus leadását a nem elhízott betegeknél [9]. Más tanulmányok szerint az elhízás rontja a vakcina választ. Például az elhízott emberek, akiket beoltottak influenza ellen, kétszer nagyobb eséllyel kapták meg az influenzát, mint a nem elhízottak, annak ellenére, hogy elegendő antitest-titeret értek el [10] .

Virtuális emberek

Néhány gyógyszerész azért lépett közbe, hogy kitöltse az elhízással kapcsolatos hiányosságokat, és összeállította saját adagolási irányelveit. Alan Timmins és munkatársai az informális e-mail csoportban megosztott tanácsokat útmutatóvá változtatták és 2013-ban közzétették.

"Elég rendszeressé vált, hogy az elhízott betegek adagolásáról kérdezzük" - mondja Timmins, aki a skót Kirkcaldy-i Victoria Kórház vezető klinikai gyógyszerésze.

A könnyen hozzáférhető információk birtoklása különösen fontos a kritikus gondozási körülmények között. „Ott nincs mindig ideje növelni az adagokat, ha úgy tűnik, hogy egy gyógyszer nem működik. Már a kezdetektől meg kell szereznie - mondja.

Hasonló gyűjteményeket hozott össze az érzéstelenítők számára a Nagy-Britannia és Írország Aneszteziológusainak Szövetsége, az antibiotikumokat pedig az UK Medicines Information (UKMi).

Még ha adatok is vannak, nem biztos, hogy következetes útmutatás jelenik meg. Például az aminoglikozid antibiotikumok, például a gentamicin esetében az UKMi dokumentum azt javasolja, hogy olyan adagolást alkalmazzanak egy beállított testtömegre, amely figyelembe veszi az ember túlsúlyának 40% -át. De más osztályok, például a béta-laktámok és a kinolonok esetében, amelyek magukban foglalják a cefazolint és a ciprofloxacint, mindegyik gyógyszernek megvan a maga sajátos útmutatása, némelyik szilárdabb, mint a többi. Ez fontossá teszi a kezdeti adag után a gyógyszerszint figyelemmel kísérését.

A modellünk alapvetően egy virtuális ember - összehozza a gyógyszer paramétereit az emberi fiziológiával, és jóslatokat ad az adott gyógyszer valószínű eloszlásáról.

Ez a hotchpot egy napon számítógépes szimulációk segítségével valósulhat meg, az úgynevezett „in silico” modellezés. Az élettani alapú farmakokinetikai (PBPK) modellek mind a gyógyszerek biokémiai tulajdonságait, mind a betegek fiziológiai tulajdonságait magukban foglalják a gyógyszer farmakokinetikájának előrejelzéséhez (lásd 1. ábra). Bár jellemzően a kísérleti gyógyszerek adagjának tájékoztatására használják a klinikai vizsgálatok korai szakaszában, a modellek felhasználhatók az engedélyezett gyógyszerek viselkedésének előrejelzésére speciális populációkban, beleértve az elhízott embereket is. 2008-ban a gyógyszergyárak konzorciumának felkérésére Johnson és munkatársai adaptálták „Simcyp” nevű PBPK-modelljüket az elhízás speciális csoportjainak fejlesztésére [11]. .

"A modellünk alapvetően virtuális ember" - mondja. "Ez összehozza a gyógyszerparamétereket az emberi fiziológiával, és jóslatokat ad az adott gyógyszerrel szembeni valószínű hajlamról."

Az növekvő elhízással együtt növekszik a súlycsökkentő bariatrikus műtétek előfordulása, amelyet a PBPK modellek is szimulálhatnak. A műtét kivágja a gyomor egy részét, és néha a vékonybél egy részét is, így drasztikusan csökken az ember által elfogyasztható mennyiség, ami súlycsökkenést eredményez. A tartósan megrövidült gyomor-bél traktus megváltoztathatja a gyógyszer felszívódását, ami azt jelenti, hogy a bariatrikus sebészi betegeket különös figyelmet kell fordítani, még akkor is, ha egészséges testsúlyt értek el.

Például a midazolám clearance-e majdnem kétszerese volt a betegeknél egy évvel a bariatrikus műtét után a műtét előtti clearance-hez képest, valószínűleg a megnövekedett enzimaktivitás miatt. A clearance-e magasabb volt, mint azoknál az embereknél, akik soha nem voltak elhízottak, ami arra utal, hogy a bariatriás műtét utáni betegnek magasabb adagra lenne szüksége, mint általában [12]. Johnson és munkatársai kifejlesztettek egy modellt a gyógyszer felszívódásának szimulálására a bariatrikus műtét előtt és után [13] .

Végső soron az in silico szimulációk segíthetnek az engedélyezett gyógyszerek adagolási ajánlásainak elkészítésében elhízott és poszt-bariatrikus műtétek populációiban.

"De ez nyilvánvalóan időbe telik, jó bizonyítékokkal kell rendelkeznie, mielőtt ehhez eljutna" - mondja Johnson. "Jelenleg még mindig bizonyítjuk ezeket a [modelleket] a gyógyszerészeti közösséggel, beleértve a gyógyszerszabályozókat is."

Panel: Példák olyan gyógyszerekre, amelyeknél az adagolást a súly befolyásolja

Aciklovir	Levofloxacin
Ambisome	Levonorgestrel
Anidulafungin	Lidokain
Atracurium	Linezolid
Benzilpenicillin	Meropenem
Bupivacain	Metronidazol
Ceftriaxon/cefalosporinok	Morfin
Ciprofloxacin	Paracetamol
Klaritromicin	Fenitoin
Klindamicin	Piperacillin/Tazobactam
Co-trimoxazol	Propofol
Dalteparin	Rifampicin
Daptomicin	Rokurónium
Dexmedetomidin	Sugammadex
Enoxaparin	Tiopental
Ertapenem	Tigeciklin
Fentanil	Tinzaparin
Flucloxacillin	Vankomicin
Flukonazol	Vecuronium
Növekedési hormon	Vorikonazol
Ibuprofen	Vortioxetin
Immunglobulin
Forrás: Egyesült Királyság Klinikai Gyógyszertári Szövetség Kritikus Gondozási Csoport, az Egyesült Királyság gyógyszerinformációi, Nagy-Britannia és Írország Aneszteziológusainak Egyesülete

Referenciák:

[1] Hawcutt D, Bellis J, Price V et al. A növekedési hormon felírása és a kezdeti BMI SDS: Megnövekedett biokémiai káros hatások és költségek elhízott gyermekeknél további magasságnövelés nélkül. PLoS One 2017; 12 (7): e0181567. doi: 10.1371/journal.pone.0181567

[2] Festin MPR, Peregoudov A, Seuc A és mtsai. A BMI és a testsúly hatása a terhességre, LNG-vel mint sürgősségi fogamzásgátlóval: négy WHO HRP-vizsgálat elemzése. Fogamzásgátlás 2017; 95 (1): 50–54. doi: 10.1016/j.kontracepció.2016.08.001

[6] Jullian-Desayes I, Revol B, Chareyre E et al. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása az obstruktív alvási apnoére. Br J Clin Pharmacol 2017; 83 (4): 688–708. doi: 10.1111/bcp.13153

[8] Van Kerkhove MD, Vandemaele KAH, Shinde V et al. A 2009-es influenza A (H1N1) fertőzést követő súlyos eredmények kockázati tényezői: globális összesített elemzés. PLoS Medicine 2011; 8 (7): e1001053. doi: 10.1371/journal.pmed.1001053

[9] Maier HE, Lopez R, Sanchez N és mtsai. Az elhízás növeli az A típusú influenza vírus leadásának időtartamát felnőtteknél. J Infect Dis 2018; 218 (9): 1378–1382. doi: 10.1093/infdis/jiy370

[10] Neidich SD, Green WD, Rebeles J és mtsai. Fokozott az influenza kockázata az elhízott oltott felnőttek körében. Int J Obes (Lond) 2017; 41 (9): 1324–1330. doi: 10.1038/ijo.2017.131

[11] Ghobadi C, Johnson TN, Aarabi M és mtsai. Rendszeres megközelítés alkalmazása a farmakokinetika alulról felfelé történő értékelésére elhízott betegeknél. Clin Pharmacokinet 2011; 50 (12): 809–822. doi: 10.2165/11594420-000000000-00000

[12] Brill MJ, van Rongen A, van Dongen EPet al. A CYP3A szubsztrát midazolám farmakokinetikája morbid elhízott betegeknél a bariatrikus műtét előtt és utána egy évvel. Pharm Res 2015; 32 (12): 3927–3936. doi: 10.1007/s11095-015-1752-9

[13] Darwich AS, Pade D, Rowland-Yeo K és mtsai. Egy in silico PBPK utáni bariatrikus műtéti modell értékelése az atorvasztatin és a ciklosporin orális gyógyszer biohasznosulásának szimulálásával. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2013; 2 (6): 1–9. doi: 10.1038/psp.2013.23

Idézet: The Pharmaceutical Journal, 2018. október, 301. kötet, 7918. szám, online | DOI: 10.1211/PJ.2018.20205609

Olvasói megjegyzések (1)

David Woods 2019. március 27., 14:24

Remek cikk. A gyermekek növekvő elhízási gyakoriságával a paracetamol gyermekeknél történő adagolása újabb gondot jelent. Elhízott gyermeknél használjuk a tényleges testsúlyt, vagy biztonságosan játszunk és használjuk az IBW-t? Jelenleg, amíg többet nem tudunk, ez utóbbit támogatom, de vannak más vélemények is.

Alkalmatlan vagy sértő? Jelentse ezt a megjegyzést

Mondd

A hozzászóláshoz kérjük, jelentkezzen be vagy regisztráljon felhasználónak, és fogadja el a közösségi irányelveinket. Átirányítanak erre az oldalra, ahol lehetősége lesz hozzászólni.