A párosított gyógyszerek megölik a rák előtti vastagbélpolipokat, megkímélik a normál szövetet

A két gyógyszer kombinációja elpusztítja a rák előtti vastagbélpolipokat, a normál szövetekre nincs hatással, új potenciális utat nyitva a vastagbélrák kemoprevenciójának - írja a Texasi Egyetem M. D. Anderson Rákközpont kutatócsoportja a Nature folyóirat előzetes online kiadásában.

gyógyszerek

Az egérmodellekben és a laboratóriumi humán vastagbélrák szöveteken eddig tesztelt rend úgy tűnik, hogy megoldja a kemoprevenciós gyógyszerekkel kapcsolatos problémát - ezeket hosszú távon folyamatosan kell alkalmazni, hogy hatékonyak legyenek, és a betegeket lehetséges mellékhatásoknak tegyék ki - mondta vezető szerző Xiangwei Wu, Ph.D., egyetemi docens MD Anderson fej- és nyaksebészeti osztályán.

"Ez a kombináció rövid távon és időszakosan adható hosszú távú hatás elérése érdekében, ami a kemoprevenció új megközelítése lenne" - mondta Wu.

A csapat megállapította, hogy az A-vitamin-acetát (RAc) és a TRAIL kombinációja, rövidítve a tumor nekrózisfaktorhoz kapcsolódó apoptózis-indukáló ligandumot, megöli a rák előtti polipokat és gátolja a daganatok növekedését olyan egerekben, amelyeknek hiányosságai vannak egy tumor-szuppresszor génben. Ez a gén, az adenomatous polyposis coli (APC) és annak downstream jelátviteli molekulái az összes emberi vastagbélrák 80 százalékában mutálódnak vagy hiányoznak - mondta Wu.

Külön-külön hatástalan, együtt erőteljes

Az APC-hiányos egerekkel végzett korai kísérletek azt mutatták, hogy a két gyógyszer együttesen vagy külön-külön nem károsította a normális vastagbél hámsejtjeit. Külön-külön, nem mutattak hatást az premenignus polipokra, az úgynevezett adenomákra.

A RAc és a TRAIL együtt elpusztította az adenoma sejteket, ami apoptózisnak nevezett programozott sejt öngyilkosságot okozott. A kutatók azt találták, hogy a RAc érzékenyíti a polip sejteket a TRAIL-re.

A tudósok szorgalmasan követték nyomon az APC hiányosságok által okozott molekuláris kaszkádot, és megállapították, hogy az elégtelen APC a TRAIL-t blokkoló fehérje elnyomásával érzékenyíti a sejteket a TRAIL és RAc iránt.

Csökkenti a polipokat, javítja a túlélést

Az APC-hiányos egereket 15 hét RAc/TRAIL kombinációval kezeltük hat héten keresztül. Mások RAc-t vagy TRAIL-t kaptak, a kontroll csoport pedig semmit sem. Egy hónappal később a kontroll egerek és az egyik gyógyszerrel kezeltek átlagosan 35 és 42 polip között voltak, míg a kombinációt kapók átlagosan 10.

A kombináció rövid távú terápiás potenciáljának teszteléséhez az APC-hiányos egereket két kombinációs ciklussal kezelték egy hét alatt, ami két héttel később 69 százalékos polip-csökkenést okozott. A dózis tízszeres növekedése a kezelt egereket hagyta el, a kontrollokban a polipok csak 10 százaléka található meg.

A relatív túlélés hosszabb távú vizsgálata öt kezelés alatt négy hónap alatt javította a túlélést a kontrollok 186 napjától a kezelt egereknél 213 napon túl, a hét kezelt egér közül öt nyolc hónapnál hosszabb ideig élt.

Sejtpusztulás emberi vastagbél-polipokban

Ezután a kutatók normális szöveti és tumoros régiók biopsziás mintáit kezelték familiáris adenomatózisos polipózisban szenvedő betegekből - ez egy örökletes állapot, amely elkerülhetetlenül vastagbélrákhoz vezet, ha a vastagbelet nem távolítják el. A normál szövet kezelése kevés sejtpusztulást okozott, míg a polipsejtek 57 százaléka apoptózis révén pusztult el.

A célzott terápiák célja ma a tumor bizonyos aspektusainak blokkolása, amely a növekedését vezérli - mondta Wu, míg a RAc és a TRAIL együttesen egyenesen megölik a rák előtti polipokat. Mivel az APC hiányos vagy mutált más ráktípusokban, a kombinált terápia általánosabb gyógyszerré válhat.

Mielőtt figyelembe lehetne venni az emberi klinikai vizsgálatokat, Wu elmondta, a csapat további kutatásokat végez a lehetséges mellékhatások megértése érdekében, és megpróbálja kifejleszteni a kombináció injekciós változatát, amelyet most intravénásan adnak be.

Az APC-hiányos út által aktivált gének egyike, a ß-catenin, részt vesz az őssejtek önmegújulásában és fenntartásában a felnőtt szövetekben. A csapat számos kísérletet végzett, és megállapította, hogy a RAc/TRAIL nem befolyásolja az egerek őssejtjeit.

Ma a kardiovaszkuláris mellékhatások miatti aggodalmak elsősorban a vastagbélrák kemopreventív szereit korlátozzák elsősorban a magas kockázatú betegekre - mondta Wu. "Reméljük, hogy ez a kombináció, ha bebizonyosodik, hogy hiányzik a toxicitás, kemoterápiás szerként elérhető lesz egy szélesebb, általános populáció számára."

Wu kutatását a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatása, M. D. Anderson intézményi alapok és a Kardiovaszkuláris Kutatók Szövetségének támogatása finanszírozta.