A perifériás CB1 kannabinoid receptor blokád javítja a kardiometabolikus kockázatot az elhízás egérmodelljeiben

Hovatartozás

  • 1 Fiziológiai Tanulmányok Laboratóriuma, Nemzeti Alkoholfogyasztási és Alkoholizmus Intézet, Országos Egészségügyi Intézetek, Bethesda, Maryland 20892, USA.
  • PMID: 20664173
  • PMCID: PMC2912197
  • DOI: 10.1172/JCI42551
Ingyenes PMC cikk

Szerzői

Hovatartozás

  • 1 Fiziológiai Tanulmányok Laboratóriuma, Nemzeti Alkoholfogyasztási és Alkoholizmus Intézet, Országos Egészségügyi Intézetek, Bethesda, Maryland 20892, USA.

Erratum be

Absztrakt

Az elhízás és metabolikus következményei világszerte komoly közegészségügyi problémát jelentenek. Az elhízás az endokannabinoid rendszer túlműködésével jár, amely részt vesz az étvágy, a lipogenezis és az inzulinrezisztencia szabályozásában. A kannabinoid-1 receptor (CB1R) antagonisták csökkentik a testtömeget és javítják a kardiometabolikus rendellenességeket a kísérleti és az emberi elhízásban, de terápiás lehetőségüket korlátozzák a neuropszichiátriai mellékhatások. Itt megmutattuk, hogy a CB1R semleges antagonista, amely nagyrészt a perifériára korlátozódik, nem befolyásolja a CB1R által közvetített viselkedési reakciókat a genetikai vagy étrend okozta elhízással rendelkező egerek agyában, de súlyfüggetlen javulást okoz a glükóz homeosztázisban, a zsírmájban, és a plazma lipidprofilja. Ezek a hatások a CB1R blokkolásának voltak köszönhetőek a perifériás szövetekben, beleértve a májat is, amit CB1R-hiányos egerek alkalmazásával igazoltak a májban a CB1R transzgénikus expressziójával vagy anélkül. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a perifériás CB1R megcélzása terápiás potenciállal rendelkezik a kardiometabolikus kockázat enyhítésére elhízott betegeknél.

perifériás

Ábrák

1. ábra Kémiai szerkezet és farmakológiai profil…

1. ábra Az AM6545 kémiai szerkezete és farmakológiai profilja.

( A )… Kémiai szerkezete

2. ábra: Az AM6545 viselkedési aktivitási profilja…

2. ábra Az AM6545 és a rimonabant viselkedési aktivitási profilja.

( A ) Rimonabant, de nem…

3. ábra A krónikus kezelés metabolikus hatásai…

3. ábra A krónikus AM6545 és rimonabant kezelés metabolikus hatásai DIO egerekben.

4. ábra: Az AM6545 hatása a szubkutánra…

4. ábra: Az AM6545 hatása a szubkután (inguinalis) és a zsigeri (epididymális) fehér zsírszövetre (scWAT…

5. ábra A rövid távú kezelés metabolikus hatásai…

5. ábra: Az AM6545-tel végzett rövid távú kezelés vagy a páros etetés DIO egerek metabolikus hatásai.

6. ábra: VLDL-TG szekréció aránya DIO-ban…

6. ábra: VLDL-TG szekréció arányai DIO-ban és ob/ob egerek.

Felnőtt DIO és ob/ob egerek…

7. ábra: A rimonabant és az AM6545 hatásai…

7. ábra: A rimonabant és az AM6545 hatása a szénhidrát-anyagcsere hormonális szabályozására…

8. ábra: A rövid távú CB 1 hatásai…

8. ábra: A rövid távú CB 1 R blokád hatása a hormonális és metabolikus paraméterekre…

9. ábra: A máj CB 1 blokádja…

9. ábra: A máj CB 1 R blokkolása az AM6545 által megfordítja az étrend által kiváltott inzulinrezisztenciát.