A rövidebb telomerek az elhízással és az idősek súlygyarapodásával járnak

Omer T. Njajou

1 Orvostudományi (ONT, WCH) és Biokémiai és Biofizikai (EHB) tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Kalifornia

Richard M. Cawthon

2 Humángenetikai Tanszék, Utah Egyetem, Salt Lake City, UT

Elizabeth H. Blackburn

1 Orvostudományi (ONT, WCH) és Biokémiai és Biofizikai (EHB) tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Kalifornia

Tamara B. Harris

3 Epidemiológiai, demográfiai és biometriai laboratórium, Országos Öregedési Intézet, Bethesda, MD

Ronling Li

4 Prevenciós Orvostan Tanszék, University of Tennessee, Memphis, TN

Jason L. Sanders

5 Epidemiológiai Tanszék, Pittsburghi Egyetem, Pittsburgh, PA

Anne B. Newman

5 Epidemiológiai Tanszék, Pittsburghi Egyetem, Pittsburgh, PA

Michael Nalls

6 Molekuláris genetikai szekció, Neurogenetikai Laboratórium, Országos Öregedési Intézet, Bethesda, MD

Steven R. Cummings

7 San Francisco Koordinációs Központ, Kaliforniai Csendes-óceáni Orvosi Központ Kutatóintézet, San Francisco, Kalifornia

Wen-Chi Hsueh

1 Orvostudományi (ONT, WCH) és Biokémiai és Biofizikai (EHB) tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Kalifornia

Absztrakt

Célkitűzés

Az elhízás és a rövidebb telomerek általában az életkorral összefüggő betegségek és a halálozás fokozott kockázatával járnak. Hogy a telomer hossza (TL) társulhat-e elhízással vagy az adipozitás változásával, még nem bizonyított. Ezért azt a hipotézist teszteltük, hogy a TL kockázati tényező lehet a megnövekedett zsírbetegség szempontjából, egy nagy populációalapú kohorszvizsgálat adatainak felhasználásával.

Tervezés

Az adipozitás szintjét 6 módon (elhízási állapot, testtömeg-index vagy BMI, a testzsír százalékában vagy a testzsír% -ában, leptinben, zsigeri és szubkután zsírtömegben) értékelték 2721 idős alanyban (42% fekete és 58% fehér). A kiindulási leukocitákban mért TL és a kiindulási ponton mért adipozitási tulajdonságok és ezek közül 3 tulajdonság összefüggését 7 év követés után teszteltük a fontos kovariánsokhoz igazodó regressziós modellekkel. Ezenkívül megvizsgáljuk a súlyváltozásokat, valamint a BMI és a testzsír% -ának relatív változását az alapvonal és a követés között.

Eredmények

A kiinduláskor a TL negatívan társult a testzsír% -ával (β = −0,35 ± 0,09, p = 0,001) és a szubkután zsírral (β = −2,66 ± 1,07, p = 0,01), és pozitívan társult a leptinnel a testzsír% -ának kiigazítása után. (β = 0,32 ± 0,14, p = 0,001), de nem elhízással, BMI-vel vagy zsigeri zsírral. A prospektív elemzések azt mutatták, hogy a hosszabb TL összefüggésben volt a kiindulási és a 7 éves követés pozitív százalékos változásával mind a BMI (β = 0,48 ± 0,20, p = 0,01), mind a testzsír% -ában (β = 0,42 ± 0,23, p = 0,05).

Következtetés

Vizsgálatunk azt sugallja, hogy a rövidebb TL kockázati tényező lehet a fokozott zsírbetegség szempontjából. A megfordított szerepükről szóló korábbi jelentésekkel együtt az adipozitás és a TL kapcsolata bonyolult lehet, és több prospektív vizsgálatot indokolhat.

BEVEZETÉS

Feltételezzük, hogy a rövid telomerek kockázati tényezőt jelentenek az adipozitás emelkedett szintjén. Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy értékelje a TL, az elhízás és a vele kapcsolatos vonások közötti kapcsolatot idős egyének nagy kétfajú kohorszában. Teszteltük hipotézisünket a regionális és globális adipozitás szélesebb körű méréseinek felhasználásával mind keresztmetszeti, mind prospektív elemzésben. Eredményeink új betekintést nyújtanak az adipozitás és a TL komplex kapcsolatába.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

A tanulmány résztvevői

Az Egészség, az öregedés és a testösszetétel (Health ABC) tanulmány egy prospektív kohorszvizsgálat, amelynek célja az életkorral összefüggő egészség és testösszetétel változásainak összefüggéseinek vizsgálata a kezdetben jól működő idős fekete-fehér egyénekben. A kiinduláskor a kohorszba 3075 70–79 éves személy került; 41,6% fekete és 51,6% nő volt. A résztvevőket a pennsylvaniai Pittsburgh-i és a tennessee-i Memphis-beli Medicare listákról toborozták 1997 áprilisa és 1998 júniusa között. A jogosultsági kritériumok a következőket tartalmazták: 1) beszámoltak arról, hogy képesek negyed mérföldet (0,4 km) megtenni, 10 lépcsőt mászni és napi alaptevékenységeket végezni. nehézség nélkül élni; 2) életveszélyes betegség hiánya; és 3) szándéka, hogy legalább 3 évig a jelenlegi földrajzi területen maradjon. Minden résztvevő tájékozott írásbeli beleegyezést adott, és a vizsgálati protokollt a klinikai helyszínek intézményi felülvizsgálati testületei és az adatkoordinációs központ (Kaliforniai Egyetem, San Francisco) jóváhagyta.

Fenotípusos mérések

A faj, a nem, az életkor és az egyéb szocio-demográfiai változókról az első klinikai látogatás során önállóan beszámoltak. A testtömeget standard mérlegnyaláb-skálával mértük 0,1 kg pontossággal. A magasságot mezítláb mértük Harpenden stadiométerrel (Holtain, Egyesült Királyság), 0,1 cm pontossággal. A testtömeg-indexet (BMI) a tömeg és a magasság négyzetével (kg/m 2) elosztva számítottuk. Az elhízás meghatározása szerint a BMI ≥ 30 kg/m 2 volt. A teljes test DXA vizsgálatot végeztük a teljes testzsír százalékának (testzsír%) mérésére ventilátornyalábos technológiával (Hologic QDR4500A, NY, USA). Hasi komputertomográfiás (CT) vizsgálatokat végeztek a hasi és a szubkután zsírtömegek meghatározására L4-L5 szinten. A zsírterületeket úgy számoltuk ki, hogy egy adott szövettípusú pixelek számát megszoroztuk a pixelterülettel az Interactive Data Language szoftverrel (ITT Visualization Solutions, Boulder, Colorado).

A zsigeri zsírszövetet manuálisan megkülönböztettük a szubkután zsírszövettől a hasi belső falat meghatározó arc sík mentén, cm 2 -ben mérve. A szérum leptin teljes keringő szintjét kétszer mértük radioimmun-assay-vel (RIA, Linco Research, St. Charles, MO). A BMI-t és a testzsír% -át 7 év követés után újraértékelték, és meghatározták az elhízás állapotát is. Ennek a 2 tulajdonságnak a kiindulási és a követés közötti változásának százalékos arányát a következőképpen számítottuk ki: 100 × (alapérték - követési érték)/alapérték. A súlyváltozás státuszát 3 kategóriába sorolták: súlygyarapodás, stabil testsúly és súlycsökkenés, ha az egyének ≥ 3 kg-ot híztak, 3 kg-on belül híztak vagy fogytak, vagy ≥ 3 kg-ot csökkentek.

A leukociták (perifériás vér mononukleociták) átlagos TL-értékét validált Q-PCR módszerrel mértük (22). Ez a módszer a relatív átlagos TL-értékeket méri a genomi DNS-ben azáltal, hogy meghatározza a kísérleti mintákban a telomer ismétlődő példányszám és az egy példányos gén kópiaszám (T/S arány) arányát egy referencia mintához viszonyítva. Az összes mintát három példányban mértük, és az átlagukat alkalmaztuk. Az ezzel a módszerrel kapott eredmények jól korrelálnak a hagyományos terminális restrikciós fragmens (TRF) hosszúságával Southern blot technikával (r = 0,7) elért eredményekkel (r = 0,7) (22). Ehhez a tanulmányhoz a T/S arányt TL-re konvertáltuk kiló alappárokban (kbp) úgy, hogy megszoroztuk a t/s értéket a referencia DNS ismert TL-jével, 4270 bp-tal. A referencia-DNS TL-jének megszerzéséhez 64 utausi kaukázusi származású, ismert átlagos TRF-hosszúságú 64 DNS-minta T/S arányát használtuk. A lineáris regressziós vonal meredeksége a T/S arány (x tengely) és az átlagos TRF hosszúság (y tengely) grafikonján keresztül a telomer DNS alappárjainak száma, amely egyetlen T/S egységnek felel meg. Mivel a referencia DNS T/S értéke 1,0, definíció szerint ez a meredekség a referencia DNS minta átlagos telomer hossza, esetünkben 4270 bp.

Statisztikai analízis

A TL és a kvantitatív tulajdonságok közötti összefüggést több lineáris regressziós modell illesztésével vizsgáltuk, igazodva az életkorhoz, a nemhez, a fajhoz, a 2-es típusú cukorbetegség állapotához, a TL-tesztlemezekhez (véletlenszerű tényezőként modellezve) és az alanyok toborzási helyéhez. Ezenkívül kiigazítottuk azokat a tényezőket, amelyekről köztudott, hogy befolyásolják az adipozitást, beleértve a fizikai aktivitást és a dohányzási szokásokat. Továbbá a hasi szubkután és zsigeri zsírtömeg elemzésében tovább igazítottuk a testmagasságot és súlyt. A leptin elemzésében a testzsír% -ának hatását is korrigálták. Hasonló modellezési megközelítéseket alkalmaztak diszkrét tulajdonságok (elhízási állapot és súlygyarapodás/fogyás) elemzésére logisztikai regressziós modellekben.

A nem és faj szerinti hatásmódosítást interakciós kifejezések hozzáadásával értékeltük a regressziós modellekhez. A kovariánsok ko-linearitását ellenőriztük, és megállapítottuk, hogy nem befolyásolja a modellekbe történő beépítést. Mivel a faj és a nem nem volt hatásmódosító, nem végeztek rétegzett elemzést ezen tényezők alapján. A p érték Az 1a. Táblázat összefoglalja a vizsgálati populáció alapvonásait. A toborzás átlagéletkora férfiaknál és nőknél hasonló volt. Átlagosan a TL szignifikánsan hosszabb volt a nőknél, mint a férfiaknál, míg a feketék és a fehérek között a TL-ben nem látszott nyilvánvaló különbség a vizsgált populációnk korosztályán belül (70-80 éves). Az egyének körülbelül egynegyedét (25,8%) és 24,2% -át állapították meg elhízottnak a kiinduláskor, illetve 7 éves követés után. Az elhízás prevalenciája szignifikánsan magasabb volt a feketéknél, mint a fehéreknél. A feketék között lényegesen több elhízott nő volt, mint férfi, míg a fehéreknél inkább elhízott férfiak, mint nők. A testzsír%, a leptin és a szubkután zsír átlagos szintje szignifikánsan magasabb volt a nőknél, mint a férfiaknál mindkét versenyen. Ahogy az idős népességnél várható volt, a követés 7 éve alatt többen vesztek, nem híztak. A BMI és a testzsír% -ának relatív változása nem követett semmilyen mintát, és nem figyeltünk meg szignifikáns különbséget, de általában a nőknél kevesebb volt a változás a zsírban.

1a. Táblázat

A vizsgált populáció jellemzői faji és nemi alapon

Jellemzők (átlag ± SD vagy szám,%) FehérekFeketeFérfi (933) Nő (844) Férfi (543) Nő (717)

Kor, évek	73,9 ± 2,9	73,6 ± 2,8	73,5 ± 2,8	73,4 ± 3,0
Telomer hossza, kbp	4,6 ± 1,2	5,0 ± 1,3 *	4,6 ± 1,1	5,0 ± 1,2 *
Elhízott (n,%)	180 (19,3%)	143 (16,9%) *	138 (25,4%)	317 (44,2%) *
BMI, kg/m 2	27,0 ± 3,7	26,0 ± 4,5	27,2 ± 4,4	29,7 ± 5,9 *
Az összes testzsír százaléka,%	28,7 ± 4,8	39,0 ± 5,6 *	26,8 ± 5,3	40,0 ± 6,1 *
Leptin, ng/ml	7,6 ± 6,3	16,1 ± 10,5 *	8,0 ± 6,4	21,3 ± 11,8 *
Zsigeri zsír, cm 2	170 ± 71	132 ± 63 *	130 ± 67	130 ± 59
Bőr alatti zsír, cm 2	229 ± 84	308 ± 109 *	237 ± 100	372 ± 138 *

2. táblázat

A TL (kbp) és az adipozitás közötti összefüggés a kiinduláskor és 7 éves követés után

TraitnBaselinenFollow-upn% változás ^

BMI	2,715	−0,12 ± 0,08	1,958	−0,06 ± 0,09	1,958	0,48 ± 0,20 *
% az összes testzsír	2,614	–0,35 ± 0,09 **	1,755	−0,14 ± 0,11	1,755	0,42 ± 0,23 *
Leptin	2,459	0,32 ± 0,14 *	NA	NA
Zsigeri zsír	2,669	-1,05 ± 0,82	NA	NA
Bőr alatti zsír	2,648	−2,66 ± 1,07 *	NA	NA

Továbbá megvizsgáltuk, hogy a kiindulási ponton mért TL összefügg-e az alapvonal és a követés közötti adipozitási tulajdonságok változásával. A TL szignifikánsan összefüggött a BMI változásának százalékával és a teljes testzsír% -ával a kiindulási érték és a követés között. Más szavakkal, minél hosszabb a TL a kiinduláskor, annál nagyobb a BMI (β = 0,48 ± 0,20, p = 0,01) és a testzsír% -ának (β = 0,42 ± 0,23, p = 0,05) növekedése a 7 éves követés során (2. táblázat). Az 1. ábra mutatja az átlagos TL-t azoknál a testtömeg-hízásoknál, akik fogytak a követési időszak alatt. Megfigyeltük, hogy az átlagos TL szignifikánsan hosszabb volt a súlygyarapodásban szenvedőknél, mint a fogyásban szenvedőknél (5,01 vs. 4,75 kbp; p = 0,01). Más szavakkal, azoknak az egyéneknek, akik fogyást követtek el a követési időszak alatt, a TL-jük átlagosan 260 alappárral volt rövidebb. Ez a megfigyelés összhangban van a BMI és a testzsír% -ának változásainak elemzésével kapott eredményekkel.

A korrigált átlag TL súlygyarapodás vagy -vesztés után követéskor

¶ A hibasávok egy szokásos hibát jelentenek

MEGBESZÉLÉS ÉS KÖVETKEZTETÉS

Ebben a tanulmányban a TL és az adipozitás kapcsolatát vizsgáltuk mind keresztmetszeti, mind követési adatok felhasználásával. Eredményeink azt sugallják, hogy a rövidebb TL kockázati tényező lehet a fokozott zsírbetegség szempontjából. A kiindulási értéknél mért TL szignifikánsan összefüggésbe hozható számos adipozitási méréssel, beleértve a testzsír% -át, a szubkután zsírt és a leptint, de nem az elhízással, a BMI-vel vagy a zsigeri zsírral. Három rendelkezésre álló adipozitási intézkedés prospektív elemzése során a TL-vel való kapcsolatuk iránya ugyanaz maradt, de a jelentőség gyengébb volt. Továbbá azt is megállapítottuk, hogy a TL 7 éves követés után a BMI és a testzsír% -os változásával jár együtt.

Kissé zavarónak tűnhet, hogy miért csak bizonyos adipozitási méretek társultak a TL-hez, míg mások nem. Idős egyénekből álló kohorszunkban a TL-vel erősebb összefüggést mutató kvantitatív tulajdonságok is magasabb korrelációban voltak egymással (r = 0,66 - 0,80), míg az összes többi páros korrelációs becslés gyengébb volt (≤ 0,56), kivéve a BMI és a szubkután zsír (0,76). A különböző tulajdonságok elemzésénél eltérő mértékű statisztikai erő is volt. Noha a mintánk nagysága nagy volt, még mindig nem volt elegendő erőnk a zsigeri zsírra és a BMI-re megfigyelt hatások kimutatásához (teljesítmény ≈ 0,6), míg a másik három adipozitási méréshez elegendő volt. Ezenkívül egy olyan kérdés merül fel bennünk, hogy a BMI jó-e az idősek adipozitásának mérésére. Néhány korábbi tanulmány azt sugallta, hogy a BMI nem lehet olyan informatív, mint az adipozitás helyettesítője vagy megfelelő intézkedés az elhízás meghatározására idősebb egyéneknél (23, 24). Ez segíthet megmagyarázni a BMI/elhízás és a TL közötti összefüggés hiányát.