A sztatinokon túl: Új bizonyítékok a HDL-t növelő terápiákról és az étrendről a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében

Sterling Farrer

Osteopathic Medical Student, Nyugati Egészségtudományi Egyetem, 22 Mullins Drive, Libanon, OR 97355, USA

Absztrakt

A szívkoszorúér-betegség továbbra is a legfőbb halálok az Egyesült Államokban. Az érelmeszesedés és a szívkoszorúér-betegség kezelésének jelenlegi kísérletei gyakran gyógyszerészeti és sebészeti kezeléseket foglalnak magukban. Míg ezek a kezelések sikeresen kezelik a szívkoszorúér-betegség okozta fájdalmat, keveset tesznek ennek megelőzésében vagy megállításában. Számos klinikai stratégiát kutatnak jelenleg az ateroszklerózis kezelésére HDL-növelő terápiákon keresztül. Ezek a klinikai vizsgálatok pozitív hatásokat mutattak táplálkozási beavatkozás, testmozgás, stresszcsökkentés, valamint a dohányzás és az alkohol abbahagyása révén. Ezeket a kezelési lehetőségeket részletesebben megvizsgálják, beleértve az ateroszklerózis leállításának és akár visszafordításának lehetőségét is. Ezeknek a legújabb tanulmányoknak az eredményeit és azt, hogy ezek hogyan viszonyulnak a reverz koleszterin transzport mechanizmusához, szintén kritikusan megvizsgáljuk. A reverz koleszterin transzport egy többlépcsős folyamat, amelynek eredményeként a koleszterin a plazmán keresztül a perifériás szövetekből a májba visszakerül a májba. A reverz koleszterin transzport mechanizmusát ebben a felülvizsgálatban is tovább vizsgáljuk.

1. Az ateroszklerózis kezelésének lehetősége a koleszterin reverz transzportjával

A szív stentelésével járó költség- és egészségügyi kockázatok az orvosokat és a kutatókat alternatív módszerek feltárására késztették. Tanulmányok azt mutatták, hogy az ateroszklerózis megelőző és életmódbeli megközelítések révén sikeres. Ezek a megközelítések magukban foglalják a táplálkozási beavatkozást, az edzésterveket és a gyógyszerészeti beavatkozást. Ezen módszerek áttekintése és megértése, valamint miért sikeresek, először meg kell értenünk, hogy a koleszterin hogyan szállul ki az artériákból az érelmeszesedés előrehaladásának megállítása érdekében.

2. A koleszterin reverz transzportjának mechanizmusa

Megértésünk a fordított koleszterin transzportról és annak szerepéről a koleszterin kiáramlásában az elmúlt évtizedekben előrehaladt [1]. A reverz koleszterin transzport (RCT) egy olyan út, amelyen keresztül a koleszterin az artéria falairól a májba szállul, hogy a testből kiválasztódjon. Ezen a folyamaton keresztül a test csökkenti a plakk felhalmozódását az érfalakban és megfordítja az érelmeszesedést.

A HDL szintetizálódik a májban, és kulcsfontosságú tényező az RCT-ben. A máj felszabadítja a kialakuló HDL részecskéket a véráramba. Az ATP-kötő A1 kazettatransporter (ABCA1) transzlokálja a koleszterint a sejtfelszínre, ahol úgy tűnik, lipid doméneket képeznek, amelyek kölcsönhatásba lépnek az apolipoproteinek amfipatikus α-hélixjeivel. A HDL-n lévő ApoA1 és A2 stimulálja az LCAT enzimet, amely a sejtfelszíni koleszterinmolekulákat észterezve koleszteril-észtert képez, amely a HDL részecske magjába vándorolva érett vándorló HDL-t képez [2]. A koleszterin-észtereket ezután trigliceridekre cseréljük apoB100-tartalmú lipoproteinekben (VLDL, IDL és LDL, amelyeket az alábbiakban részletesen kifejtünk). Ezeket a koleszteril-észtereket a máj felveszi az LDL-R receptoron keresztül. Végül, az SR-B1 nevű májfehérje a májsejtekben expresszálódó HDL-receptor, amely lehetővé teszi a máj számára, hogy endocitálja a HDL-t, eltávolítva azt a forgalomból [3].

Az LDL-koleszterin a koleszterin transzportjában is fontos funkcióval rendelkezik. Néhány sejt nem képes elegendő koleszterint termelni membránjainak megfelelő működéséhez. Az LDL a májban előállított vagy a májba juttatott koleszterint a bélből (chilomicron maradványokként) szállítja a koleszterinre szoruló sejtekhez. Így míg a máj képes expresszálni az LDL-R-t a keringő LDL szabályozásának elősegítésére, szinte minden sejt, amelyre koleszterinre van szüksége, képes expresszálni az LDL-R-t.

A májból felszabaduló másik lipoprotein részecske a nagyon kis sűrűségű lipoprotein (VLDL). A májból felszabadul a VLDL, amely koleszteril-észtereket (CE) és triglicerideket (TG) tartalmaz. Amint bejut a véráramba, a HDL apolipoprotein C-t (apoC) és további apoE-t visz át a VLDL-be, hogy érett VLDL-vé váljon [4]. A HDL a koleszteril-észtereket a foszfolipidek és trigliceridek cseréjébe is átviszi a VLDL-be a koleszteril-észter transzfer fehérje (CETP) útján. Mivel az LPL és a CETP enzimek hatása miatt egyre több triglicerid távozik a VLDL-ből, a molekula összetétele megváltozik, és közepes sűrűségű lipoproteinné (IDL) válik [4]. Az IDL összetétele továbbra is változik a CETP és az LPL révén, és LDL-vé válik, amikor a koleszterin mennyisége nagyobb lesz, mint a trigliceridek mennyisége. A VLDL, az IDL és az LDL mindegyikében megtalálható az apoB-100 lipoprotein, és a triglicerideket HDL-ből származó koleszteril-észterekre cserélhetik [5]. Ezek az utak azt mutatják, hogy a HDL több különböző lipoproteinnel lép kölcsönhatásba, lényegében elveszi a koleszterint az edényeinkből és a májba szállítja kiválasztás céljából.

3. Nagy sűrűségű lipoprotein

Noha a reverz koleszterin-transzfer fogalma a makrofágokból a májba és végső soron az epével történő kiválasztás a legnépszerűbb mechanizmus a HDL ateroszklerózis gátló képességének magyarázatára, a HDL számos más tulajdonságát in vitro bizonyították, amelyek hozzájárulhatnak antiaterogén hatásaihoz [8] . Az apoB-lipoprotein anyagcserével ellentétben a HDL különböző komponensei nagyrészt extracellulárisan állnak össze, és folyamatos dinamikus cserének, transzfernek és lipolízisnek vannak kitéve a plazma rekeszben [9]. Ezek a dinamikus változások, amelyeket a HDL az egész plazmában elvégez, segítenek abban, hogy fontos szerepet játszhasson számos folyamatban, amelyek közül sok véd az érelmeszesedés ellen. A reverz koleszterin transzport mellett a HDL szerepet játszhat olyan folyamatokban, mint az endotheliális gyulladás gátlása, az endotheliális NO és a prosztaciklin termelésének elősegítése, valamint az amiloidogén fehérjék, oxidált lipidek és exogén kórokozókból származó lipidek megkötése és transzportja [9].

4. Farmakológiai beavatkozás

Figyelembe véve, hogy a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin erős és független epidemiológiai kockázati tényező, és bizonyított antiatherosclerotikus szer, számos kísérletet tettek a HDL szintjének emelésére terápiás megközelítésként az érelmeszesedésben szenvedő betegek számára [10]. Prospektív epidemiológiai vizsgálatokban a HDL minden 1 mg/dl-es növekedése a koszorúér-betegség kockázatának 2–3% -os csökkenésével jár, függetlenül az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin és triglicerid szintjétől [11]. Míg a HDL szintünket genetikánk és életmódunk befolyásolja, a farmakológiai beavatkozás fontos szerepet játszhat a HDL szintünk növelésében. Ez az opció sokkal kevésbé megalapozott, és a klinikai végpontokat nem vizsgálták annyira jól, mint az LDL-csökkentő gyógyszeres terápiák megfelelő lehetőségei.

A HDL-szint növelésére a legszélesebb körben alkalmazott gyógyszer a nikotinsav vagy a niacin. Úgy gondolják, hogy a niacin csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát azáltal, hogy csökkenti az LDL-koleszterin-koncentrációt és növeli a HDL-koleszterin koncentrációját. A niacint ezért gyakran ajánlják azoknak a betegeknek, akik alacsony HDL-koleszterin-koncentrációval rendelkeznek. Egy tanulmány szerint a niacin a legnagyobb dózisok beadásával 25-35% -kal növelheti a HDL szintet [12].

Egy másik gyógyszer, amely befolyásolja a koleszterin reverz transzportját, az ezetimibe. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint az ezetimib fokozta a makrofág reverz koleszterin transzportját a hörcsögökben [15]. A hörcsögök jelentős csökkenést mutattak az LDL-koleszterinben. Az ezetimib csökkentette a 3 H-koleszterin nyomjelző szintjét a májban előre jelzett makrofágokból, de növelte azokat a székletben, ami azt jelzi, hogy a reverz koleszterin transzport elősegíti in vivo. Az epevezeték ligálásakor ez jelentősen gátolta a makrofágokból származó 3 H-koleszterin ürülékkiválasztását, és visszavonta az ezetimib RCT-re gyakorolt stimuláló hatását, ami arra utal, hogy az epe-koleszterin kiválasztódása az ezetimib reverz koleszterin transzportjának elősegítésében játszik szerepet, a transzesztesztinális koleszterin kiáramlási útja minimális. A tanulmány kutatói arra a következtetésre jutottak, hogy az ezetimib additív antiaterogén tulajdonságot fejt ki a reverz koleszterin transzport fokozásával a hörcsögökben, és hogy ez a tulajdonság független a transzesztesztinális koleszterin kiáramlási útjától [15].

A niacinhoz hasonlóan az ezetimib elsődleges lipidcsökkentő szerként történő felírására vonatkozó bizonyítékok sem bizonyítják, hogy javítanák a betegek kimenetelét. Az ezetimib és a szimvasztatin ENHANCE vizsgálatát arra tervezték, hogy megmutassa, hogy az ezetimib csökkentheti az artériák zsíros plakkok növekedését [16]. A genetikailag magas koleszterinszintű betegek vagy sztatinokat, vagy ezetimibet és szimvasztatint kapott. Ezután az orvosok megmérték a betegek LDL-koleszterinszintjét, és megvizsgálták a betegek artériáit a plakk növekedésének mérésére. Az ezetimib hozzáadása a sztatinhoz valóban jobban csökkentette az LDL-koleszterint, mint önmagában a sztatin, de ez nem javította a betegek artériáit. Valójában 2 éves terápia után az intima-media vastagsága nagyobb mértékben növekedett az ezetimib/simvasztatin csoportban, mint a csak szimvasztatint tartalmazó csoportban, nevezetesen a leginkább megbetegedett carotis és femoralis szegmensekben, bár a csoportok közötti különbségek nem voltak statisztikailag szignifikáns [16].

A vizsgálat nem végleges, és számos magyarázat adódhat arra vonatkozóan, hogy az ezetimibet és egy sztatint szedő betegek miért növekedtek nagyobb mértékben a lepedékben. Ezek a genetikai okok miatt magas koleszterinszintű betegek nem feltétlenül reprezentálják az egész populációt. Dr. Michael Davidson, elismert lipidszakértő, de befektetett az ezetimibe fejlesztésébe, azt mondja, hogy az ENHANCE vizsgálat eredményei azzal magyarázhatók, hogy a vizsgálat résztvevőinek többsége korábban lipidcsökkentő kezelésben részesült, ami elhomályosította az ezetimibe [17].

Míg ezek a gyógyszerek sikeresen csökkentették az LDL-koleszterin szintjét és emelték a HDL-koleszterin szintjét, ezeknek a gyógyszereknek a biztonságát és hatékonyságát még meg kell határozni. Az ilyen gyógyszerek hatékonyságáról és biztonságosságáról akkor lehet végleges következtetéseket levonni, amikor a jelentősebb és átfogóbb vizsgálatok eredményei nyilvánosságra kerülnek. Ezekkel a gyógyszerekkel kapcsolatban jelenleg további kutatásokat végeznek, és ezekről a vizsgálatokról további adatok segítenek az orvosoknak abban a megállapításban, hogy ezek a lipid-módosító gyógyszerek hatékony stratégia-e az érelmeszesedés kezelésében.

A gyógyszerészeti megközelítés másik fő problémája az amerikai egészségügyi költségeket terhelő útdíj. Az atovorstatin, egy általánosan használt sztatin vagy HMG-CoA reduktáz inhibitor, 2003-ban a történelem legkeresettebb gyógyszerévé vált. A Pfizer gyártó 2008-ban 12,4 milliárd dolláros árbevételt jelentett [18]. Ezeknek a gyógyszereknek a magas költsége, valamint a szívbetegségben szenvedő amerikaiak növekvő száma jelentősen hozzájárul ahhoz a 312,6 milliárd dollárhoz, amelyet Amerika 2011-ben szívbetegségekre költött [19]. Az American Heart Association előrejelzése szerint ez a szám tovább fog növekedni, előrejelezve, hogy a jövőbeni költségek körülbelül évi 444 milliárd dollárt tesznek ki [20]. Ezek a számok továbbra is nemzetünk egészségügyi kiadásainak jelentős részét képezik.

5. Táplálkozási beavatkozás

Az ateroszklerózis és a szívbetegségek kezelésének egyik legérdekesebb kutatási területe a táplálkozási beavatkozás. A legtöbb orvos egyetért abban, hogy a diéta az ateroszklerózis megelőzésének egyik leghatékonyabb módja. Az American Heart Association speciális étrendi irányelveket adott ki a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére. Fő irányelveik a különféle gyümölcsök és zöldségek és gabonatermékek fogyasztása, beleértve a teljes kiőrlésű gabonákat, valamint a zsír- és zsírszegény tejtermékeket, halakat, hüvelyeseket, baromfit és sovány húsokat [21]. Azt is mondják, hogy fenntartsák a kívánt koleszterin- és lipoprotein-profilt azáltal, hogy korlátozzák a magas telített zsírsav- és koleszterintartalmú élelmiszerek bevitelét, valamint a zöldségfélékből, halakból, hüvelyesekből és diófélékből származó szemeket és telítetlen zsírsavakat helyettesítik [21].

Az orvosok és más kutatók tovább vitték ezt az ötletet, hogy agresszív táplálkozási beavatkozással kezeljék, sőt megkíséreljék a szív- és érrendszeri betegségek visszafordítását. Ennek a módszernek az egyik legerősebb híve Dr. Caldwell Esselstyn a Clevelandi Klinika Wellness Intézetéből. Dr. Esselstyn azt állítja: „Bár a jelenlegi orvosi és műtéti kezelések kezelik a koszorúér-betegséget, keveset tesznek ennek megelőzésében vagy megállításában. A táplálkozási beavatkozás, amint azt tanulmányunk és mások mutatják, megállította, sőt megfordította a koszorúér-betegséget ”[22]. Vizsgálatába 198 önkéntes beteget vontak be, akiknek kardiovaszkuláris betegségük van. Ezek a betegek a szokásos étrendről a növényi táplálkozásra váltottak. Csak akkor tekintették aktív résztvevőknek, ha teljesen tartózkodtak a tejtermékektől, a halaktól és a hústól. A teljes kiőrlésű gabonafélék, hüvelyesek, lencse, egyéb zöldségek és gyümölcsök képezték az étrend legnagyobb részét.

Egy másik tanulmány, amelyet az Atherosclerosis Journal publikált, megmutatja a zöldségek és a keringő endoteliális progenitor sejtek közötti pozitív korrelációt [23]. Ebben a tanulmányban negyvenöt egészséges fiatal nőt alkalmaztak és randomizáltak egy diétás intervenciós csoportba vagy egy kontroll csoportba. Az intervenciós csoportba tartozó alanyok tipikus okinavai zöldségeket kaptak házhozszállítással 2 héten keresztül. A kéthetes étrendi beavatkozási periódus után az endoteliális progenitor sejtek jelentősen megnövekedtek az intervenciós csoportban, és nem voltak a kontroll csoportban. Az endothel progenitor sejtek számának változása fordítottan korrelált mind a szérum összkoleszterin, mind az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszint változásával. Az eredmények arra utalnak, hogy a zöld, leveles zöldségek hozzájárulnak az egészséges endothelium helyreállításához és újjáépítéséhez az endotheliális progenitor sejtek számának növelésével. Az eredmények összefüggést mutatnak az endothel progenitor sejtek számának csökkenése és a szérum koleszterin és LDL koleszterin szint magasabb szintje között, mind az ateroszklerózis, mind a szívbetegség kockázati tényezői között.

Egy másik, 1985-ben elvégzett összehasonlítható vizsgálat során 22 súlyos koszorúér-betegségben szenvedő beteget követtek nyomon öt év alatt [24]. Ezek a betegek koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket szedtek, és olyan étrendet követtek, amely a kalória legfeljebb 10% -át zsírból nyeri. Betegségük progresszióját Dr. Ornish dokumentálta angiográfiásan. Ezeket az eredményeket a százalékos átmérőjű szűkület és a minimális lumenátmérő módszerekkel számszerűsítettük. A 22 résztvevő közül 5 2 éven belül kiesett, 17 pedig tartotta az étrendet, közülük 11 átlagosan 5,5 éves követést végzett. Ezeknek a résztvevőknek mind a 11-e csökkentette a koleszterinszintjét az átlagos kiindulási értékről (246 mg/dl) 150 mg/dl alá [24]. A százalékos szűkülettel végzett elváltozások elemzése azt mutatta, hogy 25 elváltozás közül 11 visszafejlődött, 14 pedig stabil maradt. Az átlagos artériás szűkület 53,4% -ról 46,2% -ra csökkent. Az artériás szűkület átlagos csökkenése 7,0% (P Friedman A., Hao W. Az ateroszklerózis matematikai modellje fordított koleszterin transzporttal és a kapcsolódó kockázati tényezőkkel. Bulletin of Mathematical Biology. 2015; 77 (5): 758–781. Doi: 10.1007/s11538-014-0010-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Tudós]