A tesztoszteron-helyettesítő terápia kockázata férfiaknál

E. Charles Osterberg

Urológiai Osztály, New York-i Presbiteri Kórház, Weill Cornell Orvosi Főiskola, Starr 900, New York, NY, USA

Aaron M. Bernie

Urológiai Osztály, New York-i Presbiteri Kórház, Weill Cornell Orvosi Főiskola, Starr 900, New York, NY, USA

Ranjith Ramasamy

Urológiai Osztály, New York-i Presbiteri Kórház, Weill Cornell Orvosi Főiskola, Starr 900, New York, NY, USA

Absztrakt

A tesztoszteron-helyettesítő terápia (TRT) széles körben alkalmazott kezelés tüneti hipogonadizmusban szenvedő férfiak számára. A TRT-nél tapasztalt előnyök, mint például a megnövekedett libidó és energiaszint, a csontsűrűségre, erőre és izomra gyakorolt jótékony hatások, valamint a kardioprotektív hatások, jól dokumentáltak. A TRT ellenjavallt kezeletlen prosztata- és mellrákos férfiaknál. A TRT-ben szenvedő férfiaknál ellenőrizni kell a mellékhatásokat, mint például a policitémia, a perifériás ödéma, a szív- és a májműködési zavarok.

BEVEZETÉS

A tesztoszteronnak számos jótékony hatása van, beleértve a csonterősség és sűrűség növelését, a vérképződés kiváltását, a szexuális funkciók és a libidó ösztönzését, kardioprotektív hatást és az izomerő növelését. [1] A tesztoszteronszintről ismert, hogy csökken a férfiak életkorával. A Baltimore longitudinális öregedési vizsgálata szerint a hipogonadizmus előfordulása a 60 év feletti férfiaknál 20%, a 70 év feletti férfiaknál 30%, a 80 év feletti férfiaknál pedig 50%. [2]

A férfiak életkorával a tesztoszteron here termelésének csökkenése, valamint a nemi hormont kötő globulin növekedése figyelhető meg, amelyek mind a biológiailag hozzáférhető tesztoszteron szintjét csökkentik. [3] Ezzel a fokozatos csökkenéssel a tesztoszteron jótékony hatása csökkenthető, és negatívan befolyásolhatja a testi és érzelmi jólétet. A tesztoszteron-helyettesítő terápia (TRT) ésszerű kezelési lehetőség, amelyet gyakran tárgyalnak alacsony tesztoszteronszinttel rendelkező férfiak és hipogonadizmus tünetei esetén. Helyettesítéskor a tesztoszteron számos pozitív hatása visszanyerhető. [4] Ezek a pozitív eredmények a tesztoszteron-helyettesítés drasztikus növekedéséhez vezettek a tüneti hipogonadizmusban szenvedő férfiaknál, bár a biztonságosságról hosszú távú adatok hiányoznak.

Míg a tesztoszteron jótékony hatásait ritkán vitatják és széles körben népszerűsítik, a tesztoszteron használatának kockázatairól kevés az irodalom. Bármely férfit, akinek komorbiditása kizárja a TRT-t, tájékoztatni kell az összes kockázatról. A TRT betegnek történő beadása során figyelembe kell venni olyan tényezőket, mint a prosztatarák súlyosbodása, a férfi mellrák, a jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH) súlyosbodása, a policitémia és az obstruktív alvási apnoe (OSA) fokozott kockázata. Jelen áttekintés célja a kockázatok kiemelése és a TRT biztonságával kapcsolatos jelenlegi szakirodalom összefoglalása.

A TRT HATÁSA A BPH-ra

A tesztoszteron kiegészítés alkalmazásának egyik fő kockázati tényezője a prosztatára gyakorolt hatása. Tudjuk, hogy a prosztata androgénfüggő mirigy, és fordítva, az antiandrogén szerek csökkenthetik a prosztata mennyiségét a BPH-ban szenvedő betegeknél. Amint a népesség öregszik, a BPH és a későn megjelenő férfi hipogonadizmus gyakorisága továbbra is növekszik, és a szakembereknek kényelmesen kell tanácsot adniuk a férfiaknak a TRT prosztatára gyakorolt hatásáról. [5]

Egy mérföldkőnek számító, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 44 hipogonadalos férfi vett részt, Marks et al. kimutatta, hogy a 6 hónapos TRT javítja a szérum androgén szintjét, de csekély hatással volt a prosztata szövet androgén szintjére, a szöveti biomarkerekre és/vagy a génexpresszióra. [6] Kimutatták, hogy a tesztoszteron kiegészítés 12% -kal növeli a prosztata méretét, [7] de az alsó húgyúti tünetek (LUTS) és a vizelet visszatartás nem romlik a tesztoszteron terápiában szenvedő férfiaknál. [8,9] Hasonlóképpen, a hipogonadizmus jelenléte 312 férfiban A jelentendő LUTS nem jelezte előre a Nemzetközi Prosztata Tüneti Pontszám (IPSS) vagy a maximális vizeletáramlás romlását. [10]

Valójában egyes sorozatok a LUTS javulásáról számolnak be egyéves TRT után. [11,12] A legutóbbi, randomizált, kontrollos vizsgálatban 52 férfit osztottak véletlenszerűen TRT-re. 1 év múlva a 23 férfi, akiket minden héten 250 mg tesztoszteron enanthátra randomizáltak, jelentős javulásról számoltak be az IPSS és a maximális vizeletáramlási sebesség mellett az alapszinthez és a kontrollokhoz képest. [12] A vizsgálat egyetlen pontján sem volt szükség további gyógyszeres kezelésre vagy vizelet-visszatartásra.

Míg a tesztoszteron terápiában részesülő idősebb férfiaknál nő a prosztata teljes mérete, ez a méretnövekedés nem különbözik a prosztata hipertrófiájának növekedésétől azoknál az idős férfiaknál, akik nem tesztoszteron terápiát kapnak. [13] Összességében úgy tűnik, hogy a TRT nem súlyosbítja a LUTS-t, és nem ellenjavallt a BPH-val diagnosztizált férfiaknál.

A TRT HATÁSA A PROSTÁTRÁKRA

Több mint 60 év telt el azóta, hogy Hodges és Huggins összefüggést írtak le a szérum tesztoszteronszint és a prosztatarák progressziója között. [14] Később, 1982-ben, Fowler és Whitmore arról számolt be, hogy az áttétes prosztatarákban szenvedő betegeknek adott exogén tesztoszteron rosszabb eredménnyel járt. [15] Az androgén-deprivációs terápia napjainkban továbbra is az előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiak kezelésének sarokköve, így nem meglepő, hogy a TRT ellenjavallt diagnosztizált prosztatarákkal rendelkező férfiaknál, valamint magas kockázatú betegeknél, ideértve a prosztatában első fokú rokonokkal rendelkező férfiakat is. rák és afro-amerikaiak, akiknél a prosztata-specifikus antigén (PSA)> 3 ng/ml. [4,16]

A közelmúltban paradigmaváltás történt, amelynek során a TRT használata ennek a lehetséges kockázatnak a ellenére megnőtt. Számos longitudinális vizsgálat, amely az endogén tesztoszteronszint és a prosztatarák későbbi kockázatának kapcsolatát vizsgálta, nem talált összefüggést. [17] Mint ilyen, a prosztatarák előfordulása a tesztoszteron terápiában szenvedő férfiaknál hasonló a nem tesztoszteron terápiát alkalmazó férfiakéhoz. [18, 19] Hasonlóképpen, egy 3 éves prospektív vizsgálatban a prosztatarák előfordulása hasonló volt a TRT-ben és a kontrollokban részesülő férfiak körében. 20] Egy 18 prospektív vizsgálat kiterjedt metaanalízisében, amely több mint 3500 férfit vett fel, nem volt összefüggés a szérum androgén szintje és a prosztatarák kialakulásának kockázata között. [21] Morgentaler és mtsai. javaslatot tett egy telítettségelméletre, ahol a prosztata növekedése érzéketlenné válik az androgénreceptor telítettségéből adódó normális androgénszint változásaival szemben; a kasztrát szintjén azonban exponenciális növekedés tapasztalható. [22] Ez az elmélet megmagyarázhatja, hogy a tesztoszteron miért nem okoz közvetlenül prosztatarákot, [23] de kimutatták, hogy felgyorsítja a prosztatarák kialakulását. [24,25]

A premalignancia szempontjából a prosztata intraepithelialis neoplazia (PIN) a prosztatarák kialakulásának kockázati tényezője, azonban ezt az összefüggést többnyire magas fokú betegség esetén igazolták. [26,27] Hiányosak a hosszú távú adatok az alkalmazásról. a TRT a PIN-kóddal rendelkező férfiaknál. Egy tanulmányban, 12 hónappal a TRT után, a korábbi PIN-kóddal rendelkező 20 férfi közül csak egynél alakult ki nyilvánvaló prosztatarák. [28]

Azoknál a férfiaknál, akik korábban végleges kezelésen estek át a prosztatarák miatt, a TRT alkalmazása egyre elfogadottabb. Úgy tűnik, hogy a TRT nem növeli a rák kiújulását a hipogonadalis férfiaknál a radikális prosztatektómiát követően. [29] Pastuszak és munkatársai legújabb tanulmányában a szerzők utólag áttekintették egy 103 férfiból álló kohortot, akiken előzőleg radikális prosztatektómiát végeztek és TRT-vel kezelték. Annak ellenére, hogy a TRT-ben részesülő férfiaknál jelentősen megnőtt a PSA, 36 hónapos követés után kétszer annyi rákos kiújulás volt a kontrollcsoportban. [30]

Az aktív megfigyelés alatt álló, kezeletlen prosztatarákban szenvedő férfiak esetében a TRT továbbra is ellentmondásos. Számos tanulmány azonban kimutatta, hogy a TRT nem jár együtt a prosztatarák progressziójával, amit a PSA progressziója vagy a gleason fokozatú emelés igazol az ismételt biopszián. [31,32] Morgentaler és munkatársai legújabb tanulmányában 13 tüneti a hipogonadizmus és a kezeletlen prosztatarák átlagosan 2,5 évig kapott TRT-t, és nem figyeltek meg helyi prosztatarák progressziót vagy távoli betegséget. [33]

Míg a tesztoszteron terápiában részesülő idősebb férfiaknál áttétes prosztatarákról számoltak be, [20] ezek többnyire anekdotikusak. E potenciális kockázat miatt a szakemberek gyakran vonakodnak a tesztoszteron beadásától olyan betegeknél, akikről úgy gondolják, hogy nagy a kockázata a prosztataráknak, vagy akikről azt gyanítják, hogy alacsony fokú betegségben szenvednek. A TRT-ben szenvedő férfiaknak gyakran ellenőrizniük kell a PSA-t; az első 3-6 hónapban a PSA bármely jelentős változása (> 1 ng/ml) tükrözheti a már meglévő rák jelenlétét, és a terápia leállítását indokolja. [34] Hiányoznak a PSA monitorozás gyakoriságára és a kezelés előtti transzrektális ultrahang-vezérelt prosztata biopszia szerepére vonatkozó jelenlegi irányelvek. [35] Összességében következetesen elutasították, hogy a TRT a prosztatarák kialakulását okozza a férfiaknál, azonban a TRT alkalmazását hipogonadalis férfiaknál, akiket korábban magas kockázatú prosztatarák miatt kezeltek, óvatosan kell alkalmazni.

MELLRÁK

Bár a tesztoszteronnak nincs ismert fiziológiai kapcsolata közvetlenül az emlőrák kialakulásával, felvetették, hogy a magas tesztoszteronszint fokozott aromatizációhoz vezethet az ösztrogén aktív származékává, ami végső soron stimulálhatja az emlőszövet receptorait és növelheti a férfi mellrák. [36]

A tesztoszteron szerepe az emlőrák kialakulásában még nem teljesen tisztázott. [37] Jelenleg több esetjelentés létezik [38], és egy retrospektív áttekintés 10 éven át tartó, hosszú távú TRT-ben szenvedő 45 férfi esetében 11% -os előfordulási gyakoriságot mutat [39]. A jövőbeni, hosszabb nyomon követéssel rendelkező prospektív vizsgálatok meghatározzák, hogy valóban létezik-e ilyen kapcsolat a TRT és a férfi mellrák között.

A TESTOSZTERON HATÁSA A VÖRÖS VÉR sejtszámra

A tesztoszteron az eritropoietin termelésére gyakorolt hatása révén akár 5-7% -kal [1,25] is megnöveli a hemoglobinszintet, ami drámai módon javíthatja a férfiak vérszegénységének tüneteit. [40,41]

Ritkák azok a vizsgálatok, amelyek a policitémia előfordulását negatív mellékhatásként vizsgálják a férfiaknál a tesztoszteron terápiában. Ennek ellenére a policitémia a TRT elfogadott mellékhatása. Míg a tesztoszteron pozitív hatást fejt ki a kiindulási vérszegénységben szenvedő férfiaknál, a TRT-vel kezelt férfiak több mint 20% -ában policitémia kialakulásához vezethet [42]. A policitémia az érrendszeri események, köztük agyvérzés, miokardiális infarktus és mélyvénás trombózis előfordulásának megnövekedéséhez vezethet, lehetséges tüdőembóliával. [42] Míg ezek a szövődmények mind lehetségesek policitémia esetén, elméleti előfordulásuk nem bizonyítottan fordul elő TRT-ben szenvedő férfiaknál. [43]

A policitémia ezen kockázata miatt a TRT-n átesett férfiaknak nemcsak a teljes vérképüket (CBC) kell monitorozniuk terápiájuk során, hanem a tesztoszteron terápia megkezdése előtt le kell vonni egy alap CBC-t is. A tesztoszteron terápia során, ha a hematokrit (HCT) 54% -nál nagyobb mértékben emelkedik, a tesztoszteron terápiát addig kell tartani, amíg a HCT normalizálódik. Ha a normalizálás után újraindítják, akkor alacsonyabb dózisban, folyamatos gondos monitorozás mellett kell végrehajtani. [16]

KAPCSOLAT OSA ÉS TRT KÖZÖTT

Az OSA a férfiaknál a TRT-vel járó kockázat, de etiológiáját nem különösebben értik. Míg egyes tanulmányok azt sugallják, hogy nincs összefüggés az OSA és a TRT között, [44] mások kimutatták, hogy az OSA TRT-n átesett férfiaknál fordul elő, és amikor a kiegészítést abbahagyják, az OSA megoldódik. [45]

Noha nem alakult ki egyértelmű kapcsolat, a TRT-ben szenvedő férfiaknak tanácsot kell adni a potenciális OSA kockázatáról a kezelés megkezdésekor. Figyelemmel kell kísérni őket a fokozott tünetek, például alvás közbeni horkolás vagy fáradtság esetén. Ha a TRT-t kezdő betegeknél már szerepel az OSA diagnózisa, az orvosoknak tanácsot kell adniuk ezeknek a betegeknek, hogy a TRT súlyosbíthatja tüneteiket. Míg az OSA továbbra is viszonylagos ellenjavallat a TRT megkezdéséhez, további kutatásokat kell végezni ezzel az asszociációval annak etiológiájának jobb megértése érdekében, ha van ilyen.

A TESTOSZTERON RENDSZERI HATÁSAI

A TRT szisztémás hatásai súlyosbodhatnak korlátozott kardiovaszkuláris tartalékkal rendelkező férfiaknál. A korábbi dogma szerint az androgének aterogén potenciállal bírhatnak. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban Basaria et al. a szív- és érrendszeri események fokozott kockázatáról számolt be TRT-ben randomizált férfiaknál; ennek a kis csoportnak azonban magas volt a krónikus betegség előfordulása. [46] Ma a jelenlegi szakirodalom azt sugallja, hogy a TRT-nek semleges, jótékony hatása van a jelentett kardiovaszkuláris eseményekre. [47,48] Mivel egyes férfiak kardiovaszkuláris kapacitása korlátozott lehet, a TRT-t felíró klinikusoknak óvatosnak kell lenniük ödéma-okozó képességükkel kapcsolatban. [49 ] A mai napig egyetlen longitudinális vizsgálat sem vizsgálja a TRT hatását a szív- és érrendszerre, ugyanakkor egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a TRT kiegészítő rehabilitációs terápiaként szolgálhat pangásos szívelégtelenségben (CHF) szenvedő betegeknél. [50,51,52]

Míg a helyi tesztoszteron-szállító rendszerek elkerülik az első passzos máj metabolizmust, a TRT-t továbbra is aggasztja krónikus májbetegségben szenvedő betegek. A májtoxicitásról és sárgaságról szóló jelentések többsége a tesztoszteron szájon át alkalmazott alkilezett formáira korlátozódik. [53] A cirrhotikus betegek egy csoportját képviselő kis prospektív vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a helyi gélek biztonságosak és hatékonyak. [54] Kimutatták azt is, hogy a TRT javíthatja a májműködést a végstádiumú májbetegségben szenvedő betegeknél. [55] Ezen vegyes eredmények miatt a klinikusoknak tisztában kell lenniük a májműködési zavarban szenvedő férfiak TRT-vel kapcsolatos lehetséges kockázataival, és ennek megfelelően tanácsot kell adniuk ezeknek a férfiaknak.

Mivel a TRT köztudottan vízvisszatartást okoz, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakran óvatosság szükséges a tesztoszteron használatakor. Dialízis alatt álló végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél a folyadék eltolódása kevésbé aggasztja a TRT-ben szenvedő betegeket, mivel a folyadékretenció kezelhető dialízissel. Míg a policitémia káros mellékhatás lehet, ez potenciális előny krónikus veseelégtelenségben és vérszegénységben szenvedő betegeknél. [56] Ezenkívül a tesztoszteron eliminációjának felezési ideje az elvonás után hasonlónak tűnik az ESRD-vel és anélkül is szenvedő betegek között. [56] Kevés tanulmány értékelte a TRT hatásait krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél; apró tanulmányok szerint azonban a TRT-nek anabolikus hatása van az ESRD-s betegek körében, még hipogonadizmus hiányában is. Eltekintve a pangásos tünetek és a perifériás ödéma gyakori monitorozásától ebben a kiválasztott populációban, úgy tűnik, hogy a TRT dózismódosítás nélkül biztonságos krónikus vesebetegségben szenvedő betegek számára [57].

Amikor a tesztoszteron eléri a terápián felüli szintet, agresszív magatartásról és az öngyilkosság megnövekedett gyakoriságáról számoltak be serdülőknél; [58] azonban egyetlen tanulmány sem dokumentálta negatív hatását a megismerésre TRT-ben részesülő férfiaknál. Valójában tanulmányok kimutatták, hogy a tesztoszteron helyettesítése az eugonadal szintig javíthatja vagy stabilizálhatja a kognitív funkciót. [59,60,61] Az alacsonyabb tesztoszteronszint negatívan befolyásolja a térbeli és verbális képességeket, valamint a kognitív funkciókat; ezért nem meglepő, hogy a tesztoszteronszint normalizálása kognitív javulást eredményez. [62,63]

Exogén tesztoszteron-kiegészítéssel a gonadotropin-felszabadító hormon pulzáló felszabadulása tompul, és a follikulus-stimuláló hormon és a luteinizáló hormon felszabadulása csökken. Mint ilyen, a spermatogenezis csökkenése látható. [64] Bár ez a hatás nem biztos, hogy sok olyan férfi számára fontos, akik befejezték családjukat, a TRT-t felíró orvosoknak tisztában kell lenniük ezzel.

Amikor a tesztoszteron szérumszintje megemelkedik, a faggyú szekréciójának egyidejű növekedése következik be, ami pattanásokhoz vezethet. Ezen ismert összefüggés ellenére ez a hatás általában minimális. [65] A tesztoszteron-kiegészítéssel kapcsolatos, a hajminták változásához vezető esetjelentéseket dokumentálták; azonban nem léteznek randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok. A tesztoszteron különféle helyi és intramuszkuláris injekciós formáihoz különféle bőrreakciók társulnak, főleg erythema és viszketés a felhasználók akár 60% -ánál is. [20]

A TESTOSZTERON HATÁSAI A TEST HABITUSÁRA

A TRT a férfiak külső, fizikai változásaihoz kapcsolódik. Az exogén tesztoszteronról ismert, hogy egyensúlyhiányt okoz a hipotalamusz-hipofízis tengelyében. Mint ilyen, a tesztoszteron aromatizálással átalakulhat ösztrogénné. Az ösztrogénfelesleg gynecomastia és/vagy mellfájdalomhoz vezethet, mindkettő a TRT-ben szenvedő férfiak 10-25% -ánál tapasztalható. [66] Az ösztradiol és az androgének aránya a kulcsfontosságú tényező a gynecomastia kialakulásában, nem pedig maguk az androgének abszolút növekedése. [66] A klinikusoknak tisztában kell lenniük a gynecomastia nem iatrogén okaival, ezért meg kell keresni a megfelelő munkát az egyéb patológiák kizárására, különösen akkor, ha mell érzékenység vagy egyoldalú gynecomastia van. Csak néhány esettanulmány írja le a férfi emlőrák és a TRT kapcsolatát. [38,39]

Ezenkívül az ösztrogénfelesleg a zsigeri elhízás növekedését okozhatja. A szérum ösztrogénszintjének éber figyelemmel kísérésével kimutatták, hogy a TRT elősegíti a fogyást. [67] A TRT számos felírója által jól ismert a vízvisszatartás és/vagy az ödéma kockázata. Ennek az egyesületnek az etiológiája a mai napig tisztázatlan. [68] A retenció mértéke általában enyhe. Mint fent említettük, a TRT-ben szenvedő, CHF-ben szenvedő férfiaknak szorosan követniük kell [69].

KÖVETKEZTETÉSEK

A TRT számos előnnyel jár, amelyek nagyban javíthatják a beteg életminőségét. A TRT felírása előtt tisztában kell lenni a káros hatásokkal. Az öregedő népességre jellemző adatok a TRT biztonságosságáról jelenleg nem állnak rendelkezésre; a TRT azonban a prosztatarákhoz, a BPH-hoz, a policitémiához és az OSA-hoz kapcsolódik. A TRT morbiditásának teljes felméréséhez nagyszabású, randomizált, kontrollált vizsgálatra lenne szükség. A mai napig az orvosok továbbra is veszekedésben vannak a hipogonadizmus tüneteivel küzdő férfiak kezelésének legjobb megközelítésével kapcsolatban. Ha a TRT-t megfelelően kiválasztott betegeknek szánják éber figyelemmel, ahogyan ezt az áttekintést és az 1. táblázatot ismertetjük, javulást hozhat az életminőség, az energiaszint, a libidó, az izomtömeg, a megismerés és a csontsűrűség.

Asztal 1

A TRT és a kapcsolódó monitoring stratégiák lehetséges kockázatai