A tudósok felfedezik az ALS-hez kapcsolt fehérje kulcsfontosságú funkcióját

A FUS titokzatos fehérje kiderült, hogy a sejtekben egy fontos génaktivitást szabályozó rendszer része

A FUS fehérje, amelynek mutációja vagy megszakadása sokféle amiotróf laterális szklerózist (ALS) és frontotemporális demenciát (FTD) okoz, a sejtek egyik legfontosabb szabályozó rendszerének központi elemeként működik, derül ki a Molecular Cell egyik új tanulmányából. a Johns Hopkins Bloomberg Közegészségügyi Iskola tudósai.

Régóta rejtély, hogy pontosan mit csinál a FUS a sejtekben, és miért okoz diszfunkciója az idegsejtek halálát az ALS-ben és az FTD-ben. A tudósok azonban bizonyítékot találtak arra, hogy a FUS a mikroRNS-közvetített géncsendesítő rendszer kulcsfontosságú része, amely finomhangolja a sejtaktivitást azáltal, hogy blokkolja egyes gének fehérjékké történő transzlációját.

"A rendszer részeként a mikroRNS-ek ezrei működnek a sejtekben, így eredményeink azt sugallják, hogy a FUS megzavarása a normális génexpressziós szabályozás széles körű kudarcaihoz vezethet, ami viszont hozzájárulhat ezen neurodegeneratív betegségek kialakulásához" - mondja a tanulmány vezető szerző Jiou Wang, PhD, a Bloomberg Iskola Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszékének docense. "Természetesen ezeknek a betegségeknek a ismerete hasznos lehet a kezelési stratégiák kidolgozásában."

Az ALS, amely egyszerre körülbelül 30 000 amerikait érint, az agy és a gerincvelő izomszabályozó idegsejtjeinek degenerációjával jár, ami végül légzési elégtelenséghez vezet. A legtöbb beteg a tünetek első megjelenésétől számított néhány éven belül meghal. Az FTD a 65 évesnél fiatalabbaknál az Alzheimer-kór után a második leggyakoribb demencia, amely elsősorban a frontális és temporális lebeny neuronok degenerációját foglalja magában, a kognitív és a végrehajtó funkciók kapcsolódó rendellenességeivel együtt. Mély demenciává és mozdulatlansággá válik, és általában a diagnózistól számított egy évtizeden belül halálos.

A kutatók először 2009-ben kapcsolták az öröklött FUS mutációkat az ALS és az FTD esetek részhalmazaira. Azóta a tanulmányok azt találták, hogy még akkor is, ha nem mutálódott, a fehérje gyakran abnormális csomókban létezik a sejtmagon kívül, ahol normálisan működik. Ez arra utal, hogy megzavarása gyakori esemény a betegség folyamatában.

Annak ismeretében, hogy a FUS általában mit tesz a sejtekben, nyomokat kell adnia az ALS és az FTD eredetéről. A FUS egy RNS- és DNS-kötő fehérje, és főleg a sejtmagban működik. Kimutatták, hogy részt vesz a DNS károsodásának helyreállításában. Összekapcsolódott a génexpresszió szabályozásával is - a FUS megzavarása megváltoztatja egyes mikroRNS-ek, kis RNS-molekulák szintjét, amelyek segítenek szabályozni, hogy a gének fehérjékké válnak-e. De a fehérje teljes funkciókészlete és az, hogy ezek hogyan kapcsolódnak az ALS-hez és az FTD-hez, még soha nem voltak világosak.

Wang és munkatársai azzal a felfedezéssel kezdték a tanulmányt, hogy a FUS kötődik az Argonaute2 nevű fehérjéhez, amely az Argonaute fehérjecsalád tagja. Az argonauták kulcsfontosságú részét képezik a sejtekben a mikroRNS géncsendesítő rendszernek. A mikroRNS-ek az Argonautes-t specifikus célpontokhoz, a gének RNS-átirataihoz - ún. Messenger-RNS-ekhez - vezetik, amelyek rendszerint fehérjékké alakulnak át. Az argonauták elpusztítják ezeket a messenger-RNS célpontokat, általában kettévágva. A rendszer a sejtek tevékenységének fontos szabályozója, célja, hogy egészségesen és jól működjön a gyorsan változó körülmények és stresszek közepette. Az a megállapítás, amelyet a FUS társít egy kulcs Argonaute fehérjéhez, Wang és csapata számára azt sugallta, hogy ez is fontos és központi része lehet ennek a rendszernek.

További kísérleteiben a tudósok kimutatták, hogy a FUS eltávolítása a sejtekből, vagy egy mutáns, ALS-hez kötött verzióval való helyettesítés drámai módon csökkenti több olyan mikroRNS elnémító aktivitását, amelyeknek a gyanú szerint a célpontok hozzájárulnak az ALS-hez. A mikroRNS-ekre gyakorolt hatás valószínűleg ennél jóval szélesebb volt, bár a kutatók több száz génátirat szintjének változását figyelték meg. A több megváltozott közül ismert, hogy részt vesznek fontos agyi folyamatokban, utalva arra, hogy erős hatással lehet az agysejtekre.

A csoport kimutatta, hogy a FUS evolúciósan távoli változata létezik a C. elegans körömféregben, egy sokat tanulmányozott laboratóriumi állatban, ahol ez szükséges a mikroRNS-közvetített génelhallgatás hatékonyságának maximalizálásához. Kísérleteikből arra a következtetésre jutottak, hogy a FUS-nak ez a szerepe van az emlősökben is, és segítő fehérjeként valósítja meg, amely kölcsönhatásba lép az Argonaute2-vel, a mikroRNS-ekkel és a mikroRNS-ek messenger-RNS-céljaival.

"Úgy gondolják, hogy az Argonaute fehérjék és a mikroRNS-ek számára kihívást jelent a messenger-RNS célpontok hatékony megtalálása" - mondja Wang. "Vizsgálatunk azt sugallja, hogy a FUS az RNS-kötő fehérjék azon osztályának része, amely megkönnyíti ezt az irányítást és célzást."

Ez viszont azt sugallja - és valóban a tanulmány eredményei közvetlenül azt mutatják -, hogy a FUS megzavarása, például egy ALS-hez kapcsolódó mutáció, számos gén mikroRNS-alapú szabályozását rontja. Bár az ALS-ben és az FTD-ben az idegsejtek halálának pontos okai még nem tisztázottak, az érintett sejtek lehetnek azok, amelyek különösen érzékenyek az ilyen típusú nagyszabású gén-diszregulációra.

Wang és munkatársai most további vizsgálatokat végeznek annak megállapítására, hogy vannak-e más RNS-kötő fehérjék, amelyeknek ugyanaz a mikroRNS-segítő funkciója van. Ha igen, akkor relevánsak lehetnek az ALS és más neurodegeneratív betegségek szempontjából.

"Érdekelnek ezek a tanulmányok a neurodegeneratív betegség új biomarkereinek, valamint a kezelési stratégiák kifejlesztésére" - mondja Wang.