A Virginia Tech gyógyszerkutató olyan zsírégető molekulát fejleszt ki, amely kihatással van az elhízás kezelésére

olyan

Webster Santos (középen) és a mitokondriális szétkapcsoló csapat. A fénykép a Webster Santos jóvoltából.

Az elhízás az Egyesült Államokban a felnőttek több mint 40 százalékát és a világ népességének 13 százalékát érinti. Az elhízással számos más, összefüggő betegség jár együtt, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket, a cukorbetegséget és a zsírmáj betegségeket, amelyek a betegséget az egyik legnehezebben - és legfontosabb - kezelni.

„Az elhízás a legnagyobb egészségügyi probléma az Egyesült Államokban. De az embereknek nehéz lefogyni és tartani; diétázni olyan nehéz lehet. Tehát egy farmakológiai megközelítés vagy egy gyógyszer segíthet, és hasznos lehet a társadalom egésze számára.

Santos és munkatársai a közelmúltban azonosítottak egy kis mitokondriális szétkapcsolót, a BAM15 nevet, amely csökkenti az egerek testzsír-tömegét anélkül, hogy befolyásolná a táplálékfelvételt és az izomtömeget, vagy növelné a testhőmérsékletet. Ezenkívül a molekula csökkenti az inzulinrezisztenciát, és jótékony hatással van az oxidatív stresszre és a gyulladásra.

A Nature Communications által 2020. május 14-én közzétett eredmények ígéretet tesznek az elhízás, a cukorbetegség és különösen az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) jövőbeli kezelésére és megelőzésére, amely egyfajta zsíros májbetegség, amelyet gyulladás és zsír felhalmozódása jellemez a májban . A következő években várhatóan a májtranszplantációk vezető oka lesz az Egyesült Államokban.

A mitokondriumokat általában a sejt erőműveinek nevezik. Az organell generálja az ATP-t, egy molekulát, amely a sejt energia pénznemeként szolgál, és amely a test mozgását és egyéb biológiai folyamatokat segíti elő, amelyek elősegítik testünk megfelelő működését.

Az ATP előállításához tápanyagokat kell elégetni, és protonmotorikus erőt (PMF) kell létrehozni a mitokondriumon belül. A PMF egy protongradiensből jön létre, ahol a protonok nagyobb koncentrációja van a belső membránon kívül, és alacsonyabb a protonok koncentrációja a mátrixban, vagy a belső membránon belüli térben. A sejt ATP-t hoz létre, amikor a protonok átjutnak az ATP-szintáz nevű enzimen, amely beágyazódik a membránba. Ennélfogva a tápanyagok oxidációja vagy a tápanyagok elégetése összekapcsolódik az ATP szintézissel.

„Tehát bármi, ami csökkenti a PMF-et, növelheti a légzést. A mitokondriális szétkapcsolók olyan kis molekulák, amelyek a mitokondriumba mennek, hogy a sejtek jobban lélegezzenek. Valójában megváltoztatják az anyagcserét a sejtben, így több kalóriát égetünk el anélkül, hogy bármilyen testmozgást végeznénk. ”- mondta Santos, a Fralin Élettudományi Intézet és a Virginia Drug Discovery Center munkatársa.

A mitokondriális szétkapcsolók az ATP-szintáz megkerülésével szállítják a protonokat a mátrixba, ami eldobja a PMF-et. A gradiens helyreállításához a protonokat ki kell exportálni a mitokondriális mátrixból. Ennek eredményeként a cella a szükségesnél magasabb szinteken kezd üzemanyagot égetni.

Tudva, hogy ezek a molekulák megváltoztathatják a sejtek anyagcseréjét, a kutatók biztosak akartak lenni abban, hogy a gyógyszer eléri a kívánt célokat, és hogy mindenekelőtt biztonságos. Egér-vizsgálatok sorozatával a kutatók megállapították, hogy a BAM15 sem mérgező, még nagy dózisban sem, és nem befolyásolja az agy jóllakottságát, amely megmondja testünknek, ha éhesek vagy teli vagyunk.

Korábban sok zsírellenes gyógyszer azt mondta a testének, hogy hagyjon fel az evéssel. De ennek eredményeként a betegek visszapattannak és többet esznek. A BAM15 egérvizsgálatok során az állatok ugyanannyit ettek, mint a kontroll csoport - és még mindig elvesztették a zsírtömegüket.

A korábbi mitokondriális szétkapcsolók másik mellékhatása a megnövekedett testhőmérséklet volt. Rektális szonda segítségével a kutatók megmérték a BAM15-vel etetett egerek testhőmérsékletét. Nem találtak változást a testhőmérsékletben.

De egy kérdés merül fel a BAM15 felezési idejével kapcsolatban. A felezési idő vagy az az időtartam, amely alatt a gyógyszer még mindig hatásos, viszonylag rövid az egérmodellben. Orális adagolás esetén az embereknél az optimális felezési idő sokkal hosszabb.

Még akkor is, ha a BAM15 komoly potenciállal rendelkezik az egérmodellekben, a gyógyszer emberben nem feltétlenül lesz sikeres - legalábbis nem ugyanaz a pontos molekula.

„Lényegében nagyjából azonos típusú molekulákat keresünk, de ennek hosszabb ideig a testben kell maradnia, hogy hatást érjen el. A vegyület kémiai szerkezetét módosítjuk. Eddig több száz molekulát készítettünk ehhez kapcsolódóan ”- mondta Santos.

A Santos labor utolsó előtti célja a zsírellenes kezelés átállítása az állatmodellekről az emberek NASH kezelésére. A laboratórium a NASH állatmodelljeiben használta jobb vegyületeiket, amelyek bizonyítottan hatékonyak anti-NASH vegyületekként egerekben.

Santos mellett dolgozik Kyle Hoehn, a Virginia Egyetem farmakológiai adjunktusa, az ausztráliai Új-Dél-Wales-i Egyetem biotechnológiai és biomolekuláris tudományok docense. Hoehn anyagcsere-fiziológiai szakértő, aki az állatkísérletek elvégzéséért felel. Santos és Hoehn már évek óta együttműködnek, és még egy biotechnológiai vállalatot is alapítottak együtt.

A Santos és Hoehn által 2017-ben alapított Continuum Biosciences célja, hogy javítsa a testünk üzemanyag-elégetését és visszaszorítsa a testünket azzal a képességgel, hogy az öregedés során felesleges tápanyagokat tároljon. Ezeket az ígéretes NASH kezelési vegyületeket cégük engedélyezi és a Virginia Tech szabadalmaztatja.

A vállalat mitokondriális szétkapcsolókat kíván használni nemcsak az elhízás és a NASH kezelésére. A molekulák egyedülálló anti-oxigén hatással is rendelkeznek, amely minimalizálhatja a reaktív oxigénfajok vagy az oxidatív stressz felhalmozódását a testünkben, ami végül neurodegenerációt és öregedést eredményez.

„Ha csak minimalizálja az öregedést, akkor minimalizálhatja az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kockázatát. Mindezek a reaktív oxigénfajokkal vagy gyulladással kapcsolatos betegségek számára előnyösek lehetnek a mitokondriális kapcsolók. Tehát így láthattuk ezt az irányt ”- mondta Santos.