A központi GLP-1: következmények az élelmiszer- és gyógyszerjutalomra

Absztrakt

Bevezetés

Jelen áttekintés célja a GLP-1 bevitelét gátló hatásokat közvetítő idegi áramkör megértésének kiterjesztése a hipotalamuszon és a hátsó agyon, valamint a mezolimbikus területeken. Itt tárgyaljuk a GLP-1 hatásának fent említett mezolimbikus rendszerbe történő kiterjesztésének viselkedési következményeit is. Nevezetesen a GLP-1 új viselkedési és fiziológiai hatásai, például az étel- és gyógyszerjutalom szabályozása.

GLP-1 anorexia, amely meghaladja a közvetlen hipotalamusz/hátsó agy működését

Mezolimbikus jutalom rendszer GLP-1 receptor expressziója

Már 1999-ben megjelent az első neuroanatómiai jelzés a GLP-1 potenciális szerepéről a jutalomban. GLP-1R mRNS és GLP-1 immunreaktivitást detektáltunk a VTA-ban és az NAc-ben, valamint más jutalomhoz kapcsolódó területeken, beleértve az laterális hipotalamust, az laterális habenulát, a hippocampust és a substantia nigra-t (Merchenthaler et al., 1999). A peptid és a receptorok azonosítása azonban önmagában nem támasztja alá funkcionális relevanciáját, de ezeknek a receptorpopulációknak a fiziológiai szerepére vonatkozó bizonyítékok 13 évvel később jelentek meg, és itt tárgyalásra kerülnek.

A hátsó agy GLP-1-termelő idegsejtjeinek afferens és efferens beidegzése

A mezolimbikus idegsejtek GLP-1R által vezérelt aktiválása

Az azonnali korai génexpressziós elemzés alapján úgy tűnik, hogy a GLP-1 vagy analógjai növelhetik a neuronális aktivitást a mezolimbikus rendszerben. A GLP-1 lokális alkalmazása az NAc magjára növeli a közvetlen korai gént, a c-fos-t expresszáló neuronok számát ebben a régióban (Dossat et al., 2011). Hasonló aktiváció elérhető akár egy perifériás GLP-1 analóg, EX4 injekcióval is (Labouesse et al., 2012). Tekintettel arra, hogy az EX4-et perifériásan adják be az antidiabetikus kezelési rendszer részeként, a perifériás GLP-1 analóg injekciók és a jutalomterületek megváltozott idegsejt-aktivitásának összekapcsolására vonatkozó adatok relevánsak lehetnek klinikai és terápiás körülmények között.

Mezolimbikus GLP-1R vezérelte ételorientált viselkedés

Az előző bekezdésekben áttekintettük a táplálékfelvétel mezolimbikus GLP-1 aktivációval történő egyértelmű visszaszorításának bizonyítékait. Ami megoldatlan marad, az a mechanizmus (ok), amely (ek) felelősek e csökkentésért. A korábban tárgyalt adatok arra utalnak, hogy az NAc magja felidézi az ízérzés potenciális csökkenését, amelyet kevesebb táplálékból származó élvezetnek tekintenek, és ezáltal kevesebb élelmiszer-fogyasztáshoz vezet. A mezolimbikus rendszer azonban kulcsfontosságú az ösztönző nyomaték vagy motiváció szabályozásában (Berridge, 1996). Így a következő szakaszban megvizsgáljuk a GLP-1 rendszer motivációban betöltött potenciális szerepéről rendelkezésre álló adatokat.

A klasszikus mezolimbikus jutalomterületek egyértelműen fontosak a GLP-1 élelmiszer-jutalomra gyakorolt hatásának ösztönzésében; A GLP-1R azonban számos más magban kimutatható, amelyek hozzájárulnak a jutalomkontroll különböző aspektusaihoz. A Substantia nigra egy ilyen érdekes jelölt terület. A substantia nigra dopaminerg neuronok döntő szerepe az élelmiszerek operáns kondicionálásában olyan adatokból derült ki, amelyek azt mutatják, hogy a dopamin termelés szelektív helyreállítása a substantia nigra vagy annak elsődleges terminális célpontjában, a dorsalis striatumban elegendő ahhoz, hogy visszaállítsák az egerek táplálékért való munkájának motivációját egyébként hiányzik a dopamin (Sotak és mtsai, 2005; Robinson és mtsai, 2006, 2007; Palmiter, 2008). A GLP-1R-t kimutatták a substantia nigrában (Merchenthaler és mtsai, 1999), szerepe az ételjutalom viselkedésében még nem tárt fel, de a jövőbeli vizsgálatok során mindenképpen érdemes megfontolni. Érdekes, hogy bár nem ismerjük a GLP-1 szerepét ebben az áramkörben az élelmiszer-jutalom terén, számos tanulmány feltárta a nigro-striatális GLP-1 hatás terápiás lehetőségeit a Parkinson-kór állatmodelljeiben (Harkavyi et al., 2008; Kim et et. al., 2009; Abuirmeileh és mtsai, 2012; Holscher, 2012) nagy sikerrel, amely most klinikai vizsgálatokkal zárult.

Versenyző és zavaró magatartások

Bizonyos korlátozásokat mindig figyelembe kell venni, ha elnyomják a befogadó vagy motivált viselkedést. A GLP-1 esetében a peptidnek a jutalom szabályozásában betöltött szerepével kapcsolatos konkrét következtetések levonásának két legfontosabb korlátja (1) hányinger vagy zsigeri betegség és (2) a nem specifikus motoros zavar.

Hányinger/idegenkedés

Motorzavarok/hipoaktivitás

A GLP-1 hatása az alkoholfogyasztásra és a jutalomra

A GLP-1 hatása a pszichostimuláns és nikotin jutalomra

A GLP-1 hozzájárulása a bariatrikus műtét utáni jutalomkezelés változásaihoz

Kilátások a jövőre

Az itt áttekintett adatok világos képet festenek a GLP-1 rendszer hatásos és robusztus élelmiszer- és gyógyszerjutalom-gátló hatásáról. A GLP-1-jutalom területe azonban nagyon fiatal, és sok munka van még hátra. Az itt áttekintett eredményeket meg kell erősíteni egy klinikai populációban. Jó ok arra számítani, hogy hasonló étel-/gyógyszerjutalom-elnyomó hatások érhetők el humán alanyokban, mivel a GLP-1 eddig jelentett legtöbb jótékony hatása könnyen lefordítható a preklinikáról a klinikai vizsgálatokra. Ennek ellenére a közvetlen bizonyítékok még mindig hiányoznak. Ezenkívül szinte minden rendelkezésre álló bizonyíték tükrözi a GLP-1 manipuláció akut hatásait a jutalomra; így hosszú távú vizsgálatokra van még szükség annak megerősítéséhez, hogy a jutalom-elnyomó hatás fenntartható az idő múlásával és ismételt GLP-1 analóg alkalmazással.

Záró megjegyzések

A viselkedéses táplálkozási válaszok evolúciósan konzerváltak és szükségesek a túléléshez. Az etetésszabályozás alapjául szolgáló neurokeringés összetett, és sok valószínű redundáns és párhuzamos agyi áramkör összehangolt bevonását igényli. Ezért valószínű, hogy az élelmiszer-bevitel csökkentésének leghatékonyabb módjának egyidejűleg kell hatnia számos központi idegrendszeri régióra, amelyek a táplálkozás szabályozásának különböző aspektusait ellenőrzik, a kognitív, a döntéshozatali, az emlékezési és a jutalmazási szempontoktól a a jóllakottság és az éhség érzése. Az itt áttekintett bizonyítékok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a központi idegrendszerre gyakorolt GLP-1 hatás eloszlik, és sok agyi mag egyidejűleg kapcsolódik a központi GLP-1-n keresztül az anyagcsere és a jutalomra törekvő viselkedés szabályozásához.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Köszönetnyilvánítás

Szeretnék köszönetet mondani a Novo Nordisk Alapítványnak és a Vetenskapsrådet anyagi támogatásának, valamint Suzanne Dicksonnak a kézirat kritikus elolvasásáért. Ezt a kéziratot a Svéd Orvostudományi Kutatási Tanács (2011-3054) és a Novo Nordisk Alapítvány (Kiválósági Díj) támogatta.