A zsigeri zsír szindróma koncepciójának kialakítása és az adiponektin felfedezése

Yuji Matsuzawa

* 1 Sumitomo Kórház, Oszaka, Japán

* 2 emeritus professzor, Oszakai Egyetem

Absztrakt

Ebben az áttekintő cikkben az életmóddal kapcsolatos betegségek mechanizmusát szeretném megvitatni az elhízással, különösen a zsigeri elhízással kapcsolatos adiponektin diszregulációjára összpontosítva.

Az elhízás zsíreloszlása és morbiditása

A kortárs civilizált országok egyre több lehetőséget kínálnak a túlevésre és az izmok csökkent mozgására, ahol a közös egészségügyi problémák szoros összefüggésben vannak ezzel a túl táplálkozási állapottal és annak tipikus következményével, az elhízással. Az elhízás morbiditására vonatkozó korábbi vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy az elhízással kapcsolatos betegségek, például a cukorbetegség, a lipid rendellenességek és a szív- és érrendszeri betegségek súlyossága nem feltétlenül korrelál a testzsír felhalmozódásának mértékével, de szorosan összefügg a testzsír eloszlásával. Az elhízásnak a testzsír-eloszlás tekintetében több osztályozását javasolták az elhízással kapcsolatos betegségek lehetséges mechanizmusainak megkülönböztetése érdekében. Egy ókori japán művész nagyszerű betekintést mutatott az elhízás morbiditására 800 évvel ezelőtt, amikor egy elhízott nő képét „Nagyon elhízott nő, aki alig tud járni” (1. ábra) címmel festett a régi „Yamai” japán képtekercsben. Zoshi ”, amely különféle betegségek illusztrált tekercsét jelenti. Összehasonlítva egy elhízott lány testét, amelyet a híres Renoir festett, a hasában zsírosság látszott.

A klasszikus festmények nagy kockázatú elhízása (balra) és alacsony kockázatú (jobbra).

Az 1940-es évek végén Vague professzor megjegyezte, hogy „A zsírfelesleg anyagcsere-komplikációi miatt veszélyes, és egy nő normálisan kétszerese a férfi zsírtömegének, vagyis egy elhízott férfinak. Bár ugyanolyan gyakran elhízott férfi vagy kövérebb, később és ritkábban hal meg az elhízás metabolikus szövődményei miatt. " Majd 1947-ben javasolta az elhízás android típusú és gynoid típusú besorolását. 1) Osztályozása a brachio-femoralis adipomuscularis arányon (BFAMR) alapult, és a magasabb BFAM-alanyokat android típusúnak nevezték ki, akiknél az anyagcsere-komplikációk inkább uralkodó. Noha besorolása nem teljesen azonos a jelenlegivel, kétségtelenül úttörő szerepet játszik a zsíreloszláson alapuló, magas kockázatú elhízás elismerésében.

Az 1980-as évek elején Björntorp professzor javasolta a központi elhízás és a perifériás elhízás osztályozását, Kissebah pedig a felsőtest szegmens elhízás és az alsó test szegmens elhízás osztályozását a derék/csípő arány alapján. 2), 3) Csoportunk kifejlesztette a zsíranalízis módszerét CT-vizsgálat segítségével, amely lehetővé tette számunkra a testüreg zsírszöveteinek elemzését 1983-ban, és észrevettük, hogy a bőr alatti zsír és az intraabdominális zsigeri zsír közötti zsíreloszlásban jelentős eltérések vannak. (2. ábra) 4)

A zsíreloszlás markáns változása az intraabdominális üreg és a szubkután között. 4)

Zsigeri zsír felhalmozódása és anyagcsere- vagy szív- és érrendszeri betegségek

CT-módszer segítségével a zsírelemzéshez bemutattuk a zsigeri zsírfelhalmozódás hozzájárulását az anyagcsere-rendellenességek kialakulásához, beleértve a glükóz intoleranciát és a hiperlipidémiát. Például a CT által meghatározott zsigeri zsírterület szignifikánsan korrelál az orális glükóztolerancia-teszt utáni glükózterülettel, valamint a koleszterin- és trigliceridszinttel. 5), 6) A zsigeri zsír felhalmozódása nemcsak a szérum lipidek és lipoproteinek mennyiségi változásaival, hanem a lipoproteinek minőségi változásával is összefügg, például kis sűrű LDL-vel. Kissebah és mtsai. 7) és csoportunk egyensúlyi állapotú plazma glükóz módszere, 8) egyértelműen azt mutatják, hogy a zsigeri zsír elhízása nagyobb inzulinrezisztenciával rendelkezik, mint a szubkután zsír elhízás.

Ezen anyagcserezavarok mellett bebizonyítottuk, hogy premenopauzás nőknél a zsigeri zsír felhalmozódása szorosan összefügg a szisztolés vérnyomással. 9) Hipertóniás embereknél szoros összefüggésről számoltunk be a zsigeri zsírcsökkentés mértéke, nem a szubkután zsírcsökkentés és a vérnyomás csökkentése között a súlycsökkenés között.

A zsigeri zsír felhalmozódása a fent említett kardiovaszkuláris kockázatok kialakulásához kapcsolódik, és közvetlenül kapcsolódhat a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásához. Számos tanulmány, köztük a miénk is, kimutatta, hogy a CT-vizsgálattal meghatározott zsigeri zsírosság még enyhén elhízott egyéneknél is összefügg a koszorúér betegségével. 10) A zsigeri zsír felhalmozódása összefügg a szívműködési zavarok és az alvási apnoe szindróma kialakulásával is. 11), 12) Ezen bizonyítékok alapján arra a következtetésre juthatunk, hogy a zsigeri zsír felhalmozódása a szív- és érrendszeri betegségek, valamint az anyagcsere-betegségek fő kockázata. (3. ábra)

A zsigeri zsír felhalmozódása számos betegséghez kapcsolódik.

Visceralis zsír szindróma és metabolikus szindróma

Az adipocitokinek fogalma

A zsigeri zsírral kapcsolatos betegségek, különösen a metabolikus szindrómában szenvedők betegségének molekuláris mechanizmusának tisztázása érdekében megvizsgáltuk a zsigeri zsírszövet és a szubkután zsírszövet biológiai jellemzőit a génexpressziós profil elemzésével, összehasonlítva más mesenchymalis sejtekkel. Szisztematikusan elemeztük az aktív géneket egy 3′-irányított komplementer DNS-könyvtár létrehozásával, amelyben a messenger RNS populáció hűen tükröződött. Váratlanul magas gyakorisággal találtuk a szekréciós fehérjéket kódoló géneket a zsírszövetben, amelyek többsége fontos bioaktív anyag. A funkciók és a szubcelluláris lokalizáció szerint osztályozott géncsoportnak a szubkután zsírszövetben található összes génjének körülbelül 20% -a szekréciós fehérjéket kódol. Ez a gyakoriság a zsigeri zsírszövetben körülbelül 30% -ra emelkedik. (4. ábra) Ezeket a zsírszövetből származó bioaktív anyagokat adipocitokinokká soroltuk. (5. ábra)

A zsigeri zsírban és a szubkután zsírban kifejezett géncsoportok eloszlási profilja. 44)

Az adipocitokinek fogalma.

Adipocitokinek és betegségek

Megállapítottuk, hogy az 1-es típusú plazminogén aktivátor gátlót (PAI-1) és a heparint kötő epidermális növekedési faktorhoz hasonló növekedési faktort kódoló gének nagymértékben expresszálódnak a zsírszövetben. 16), 17) A PAI-1 messenger RNS koncentrációja a zsigeri zsírszövetben tízszeresére nőtt a zsírfelhalmozódás kialakulása során a ventromedialis hipotalamusz-elváltozású patkányokban, ami az elhízás kísérleti állatmodellje. A szubkután zsírszövetben a koncentrációk változatlanok maradtak. Az állatmodell mellett bebizonyítottuk, hogy a PAI-1 plazmaszintje szignifikánsan korrelált a zsigeri adipozitással, amelyet CT-vizsgálattal értékeltek embereknél. (6. ábra) A keringő PAI-1-t a metabolikus szindrómában a trombotikus betegségek, köztük az akut miokardiális infarktus erős kockázati tényezőjének tekintik. 18) A felhalmozódott zsírszövetből szekretált heparin-kötő epidermális növekedési faktor-szerű növekedési faktor, amely a simaizom-sejtek proliferációjának erős tényezője, szintén jelentőséggel bírhat a vaszkuláris átalakulás szempontjából. A daganat nekrózis-faktor a kiválasztódását szintén beszámolták a zsírszövetből és inzulinrezisztenciát váltottak ki Dr. Hotamisligil. 19)

Korreláció a zsigeri zsírosság és az adiponektin és a PAI-1 plazmaszintje között. 44)

Az adiponektin felfedezése és klinikai jelentősége

Amikor elkezdtük az emberi zsírszövet átfogó genetikai elemzését, az expresszált gének 40% -a korábban ismeretlen gén volt. A zsírszövetben a legnagyobb mennyiségben expresszálódó gén, amelyet a leggyakoribb zsír-transzkript-1-nek neveztünk, az apM-1, új gén volt. 20) Az apM-1 által kódolt molekula szignálpeptiddel, kollagénszerű motívummal és globuláris doménnel rendelkezik, és figyelemre méltó homológiával rendelkezik az X, VIII kollagénnel és a C1q komplement faktorral. Ez a fehérje egyedülálló multimer formában van jelen a plazmában, amely aktívabb, mint az alacsony molekulatömegű forma. (7. ábra) Ezt a kollagénszerű fehérje adiponektint neveztük el. Az adiponektin egér homológját ACRP30-ként klónoztuk. 21) Megalkotottuk a plazma adiponektinszint mérési módszert enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal. Az emberi plazmában az adiponektin átlagos szintje rendkívül magas - 5–10 μg/ml. (22) A plazmakoncentrációk negatívan korrelálnak a zsigeri zsírossággal, míg a PAI-1 növekszik a zsigeri zsír felhalmozódásával, amint azt korábban említettük. (6. ábra)

Zsírspecifikus kollagénszerű fehérje, adiponektin.

A zsigeri zsírfelhalmozódást mutató egyének plazmaszintjének csökkentési mechanizmusa még nem tisztázott. A zsigeri zsírral együtt történő tenyésztés gátolja az adiponektin szekrécióját a szubkután adipocitákból. Ez a megállapítás arra utal, hogy az adiponektin szintézisének vagy szekréciójának néhány gátló tényezője kiválasztódik a zsigeri zsírszövetből. 23) A tumor nekrózis-faktor α az adiponektin promoter aktivitásának erős gátlója volt. (24) A visceralis adipozitás és az adiponektin szint közötti negatív összefüggés magyarázható ennek a citokinnek a fokozott szekrécióval a felhalmozódott zsigeri zsírból, mint legalább egy mechanizmus.

A plazma adiponektin koncentrációja alacsonyabb azoknál az embereknél, akik 2-es típusú cukorbetegségben szenvednek, mint a BMI-vel egyeztetett kontrollokban. 25) Kimutatták, hogy a plazmakoncentrációk szorosan korrelálnak az inzulinérzékenységgel, ami arra utal, hogy az alacsony plazmakoncentrációk összefüggenek az inzulinrezisztenciával. 26) A pima indiánok vizsgálatában a magas adiponektinszinttel rendelkező személyek kevésbé valószínűek, mint az alacsony koncentrációjúak, a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában. A magas adiponektin-koncentráció ezért figyelemre méltó védelmi tényező volt a 2-es típusú cukorbetegség kialakulása ellen. 27)

Az adiponektin knockout egereken végzett vizsgálatok alátámasztják az emberek megfigyelését. A KO egerek nem mutattak specifikus fenotípust normál étrend mellett, de a magas szacharóz- és zsírtartalmú étrend a plazma glükóz- és inzulinszintjének jelentős emelkedését idézte elő. Figyelemre méltó inzulinrezisztencia, amelyet magas zsírtartalmú étrend mellett magas szacharózszintű inzulin-tolerancia-teszt alapján becsültek, szintén a knockout egerekben alakult ki. Az adiponektin adenovírus transzfekcióval történő kiegészítése egyértelműen javította ezt az inzulinrezisztenciát. (28) Kimutatták, hogy az adiponektin az AMP-aktivált protein-kináz aktiválásával fejti ki hatását az izomzsírsav oxidációjára és az inzulinérzékenységre. 29)

Az adiponektin plazmaszintje hipertóniás embereknél is csökken, függetlenül az inzulinrezisztencia jelenlététől. 30) Az endothelium-függő vazo-reaktivitás károsodott a hipoadiponectinémiában szenvedő betegeknél, ami a zsigeri elhízás esetén a hipertónia legalább egyik mechanizmusa lehet. 31)

Ami a legfontosabb, hogy az adiponektin plazmakoncentrációja alacsonyabb a szívkoszorúér-betegségben szenvedőknél, mint a kontrollokban, még akkor is, ha a BMI és az életkor egyezik. 32) Egy Japánban végzett esettanulmányos vizsgálat kimutatta, hogy a hypoadiponectinemiás csoportban, amelynek plazmaszintje kevesebb, mint 4μg/ml, kimutatták, hogy fokozott a CAD és több metabolikus rizikófaktor kockázata, ami azt jelzi, hogy a hipoadiponectinemia kulcsfontosságú metabolikus szindróma. (33) Pischon és mtsai prospektív tanulmánya. 34) megerősítette, hogy a magas adiponektin-koncentráció az akut miokardiális infarktus kockázatának csökkenésével jár férfiaknál. A zsigeri zsír felhalmozódásával járó hipoadiponektinémia mellett egy missense mutáció okozta genetikai hipoadiponektinémiáról számoltak be, amely a metabolikus szindróma klinikai fenotípusát is megmutatja. 35)

Ezek a klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a hypoadiponectinemia a szív- és érrendszeri betegségek egyik kockázati tényezője.

Az adiponektin sejtbiológiai funkciói

Az adiponektin antiaterogenitását állatkísérletek is bizonyítják. Az adiponektin knockout egereknél az endothelialis sérülés következtében súlyosabb intimvastagodás alakult ki, mint a vad típusú egereknél. (36) Ezenkívül az emberi adiponektin túlzott expressziója adenovírus transzfekcióval gyengítette a plakkképződést apolipoprotein E-KO egerekben. 37)

Nagy mennyiségű adiponektin áramlik a vérárammal, és ezért érintkezik az érfalakkal az egész testben. Fontos tudni, hogy az adiponektin hogyan lép kölcsönhatásba az érsejtekkel. Az adiponektin elleni antitestekkel végzett immunhisztokémiai vizsgálat nem mutatott ki adiponektin fehérjét a nyulak kezeletlen normál érfalában. Jelentősen pozitív immunhisztokémiai festést detektáltak azonban a ballonnal megsérült érfalakban. Mivel az adiponektin képes megkötni a szubendotheliális kollagéneket, például az I, III és V kollagént, az endotheliális sérülés késztetheti az adiponektint a szubendotheliális térbe való bejutással ezen kollagénekhez való kötődés révén. (8. ábra) 38)

Az adiponektin a sérült érfalakat felhalmozza a subendotheliális kollagének megkötésével. 38)

Sejtbiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az adiponektinnek több, erős antiatherogén funkciója van. Amikor az endotheliális gátat olyan támadó tényezők károsítják, mint az oxidált LDL, a kémiai anyagok és a mechanikai stressz, az adiponektin felhalmozódik az érfalak subendoteliális terében azáltal, hogy a subendoteliális kollagénhez kötődik, és ekkor nyilvánvalóvá válnak az adiponectin antiaterogén tulajdonságai. 38) A fehérje az NF-κB aktiváció gátlásán keresztül gátolja az adhéziós molekulák, például az 1. vaszkuláris sejt-adhéziós molekula, az 1. intracelluláris adhéziós molekula és az E-szelektin expresszióját. 39) Az adiponektin a mitogén-aktivált protein-kináz gátlásával gyengíti a vaszkuláris simaizom sejtek növekedési faktor által kiváltott proliferációját is. 40) Az Adiponectin elnyomja a habsejtek képződését az A. osztályú scavenger receptor expressziójának gátlásával (9. ábra) 41)

Az adiponektin antiaterogenitásának sejtbiológiai mechanizmusa.

Az akut koszorúér-szindrómák a szív- és érrendszeri betegségek prognózisának meghatározásához tekinthetők, amelyekben a lepedék sérülékenysége a plakk-szakadás fontos meghatározója. Ebben a folyamatban úgy gondolják, hogy a makrofágokból kiválasztott mátrix metalloproteináz fontos szerepet játszik a plakk sebezhetőségében. Úgy gondolják, hogy a metalloproteináz szöveti gátlója a mátrix metalloproteinase gátlásával a plakkok elragadásának védelmezőjeként működik. Az adiponektin az interleukin-10 szintézis indukciója révén fokozza a messenger RNS expresszióját és a metalloproteináz szöveti inhibitor fehérje termelését a makrofágokban. Ez a megállapítás arra enged következtetni, hogy az adiponektin a mátrix metalloproteináz funkció gátlásával védi a lepedék elragadását, a metalloproteináz szöveti inhibitora interleukin-10-függő termelésének indukciója révén. 42) Shibata és mtsai. kimutatták, hogy az adiponektinhiányos egerek fokozott koncentrikus hipertrófiát és megnövekedett mortalitást mutatnak túlterhelés alatt. Ezek a jelenségek a megnövekedett extracelluláris szignál-szabályozott kinázzal és az AMP-aktivált protein-kináz szignalizáció csökkenésével jártak együtt a szívizomban.

Az adiponektin adenovírus által közvetített kiegészítése gyengítette a szív hipertrófiáját a nyomás túlterhelésére reagálva. 43)

Az adiponektin funkcióinak molekuláris mechanizmusát nem sikerült teljesen tisztázni, és nagyon bonyolultnak tekintik. Nem úgy, mint más bioaktív anyagok, mint a citokinek és a hormonok, az adiponektin is bőségesen van jelen a plazmában. Ezenkívül az adiponektin bioaktivitásai erőteljesebben jelennek meg multimerizált nagy molekula formában, mint monomer vagy trimer típusúak. Az adiponektin receptorok vizsgálatával kapcsolatban kétféle koncepciót javasoltak az adiponektin receptorokhoz, az AdipoR1 és az AdipoR2-t Kadowaki és munkatársai azonosították. 44) Megmutatták, hogy mindkét receptor szerepet játszik az AMP által aktivált kináz, az AMPK és a PPARy aktiválásában. Lodish és mtsai. azt javasolta, hogy a T-kadherin egy még azonosítatlan szignálreceptor koreceptorként működhet, amelyen keresztül az adiponektin továbbítja az anyagcsere jeleket. (45) Mint fent említettem, az adiponektin hatásmódja eltérhet más bioaktív anyagokétól. Elsősorban extracelluláris kollagénekkel kötődve halmozódik fel a sérült szövetekben, és kötődhet valamilyen adhéziós molekulához, például T-kadherinhez vagy néhány jelzőreceptorhoz, például AdipoR-hez, amelyek a célsejtekben expresszálódnak. Az élettani szerep ismeretéhez további vizsgálatok szükségesek az adiponektin hatásának molekuláris mechanizmusához. ennek az egyedülálló fehérjének.

A betegség entitás-hypoadiponectinemia kialakulása

Amint a fentiekből látható, kétségtelen, hogy az adiponektin a legfontosabb adipocitokin, amely megakadályozza a szív- és érrendszeri betegségeket, valamint az anyagcsere-betegségeket, beleértve a 2-es típusú cukorbetegséget. Más szavakkal, a hypoadiponectinemia kimutathatóan számos főbb betegséghez kapcsolódik, mint például a szív- és érrendszeri betegségekhez és az anyagcsere-betegségekhez, nevezetesen a metabolikus szindrómához, amely életet veszélyeztethet. 46) A metabolikus szindróma mellett a közelmúltban beszámoltak arról, hogy a hypoadiponectinemia az alkoholmentes stea-tohepatitishez és bizonyos típusú rákokhoz kapcsolódik, mint például az emlőrák és az endometrium rák. (10. ábra) Ezért javaslatot szeretnék tenni egy hypoadiponectinemia nevű betegségre. A hipoadiponektinémia két típusba sorolható; az egyik a primer hypoadiponectinemia, amelyet genetikai rendellenességek okozhatnak, a másik pedig a szekunder hypoadiponectinemia, amelyet a zsigeri zsír felhalmozódása okoz. A későbbi a metabolikus szindrómának felel meg, és sokkal gyakoribb, mint az elsődleges. Aztán olyan terápiás stratégia kidolgozására számítok, amely emelheti az adiponektin plazmaszintjét, mivel a statint hiperkoleszterinémiára fejlesztették ki.