Zsíros májbetegség: gyakorlati megközelítés

Mohamed Mostafa, Amrou Abdelkader, John J. Evans, Catherine E. Hagen, Christopher P. Hartley; Zsíros májbetegség: gyakorlati megközelítés. Arch Pathol Lab Med 2020. január 1.; 144 (1): 62–70. doi: https://doi.org/10.5858/arpa.2019-0341-RA

Hivatkozási fájl letöltése:

A zsírmájbetegség ma a májpatológia gyakorlatában az egyik leggyakrabban előforduló szervezet. Az egyszerű steatosis megkülönböztetése a steatohepatitistől kritikus, mert ez utólagos követést igényel a hosszú távú kockázatok miatt, amelyek magukban foglalják a cirrhosist és a hepatocellularis carcinomát. A steatosisos májbiopsziák értékelésének szervezett megközelítése ajánlott az összes releváns jellemző felismerésére: (1) steatosis mértéke, (2) ballonos degeneráció jelenléte vagy hiánya, (3) lobularis gyulladás és (4) fibrosis. Ebben egy lépésenkénti megközelítést nyújtunk, amelyet az olvasók használhatnak a steatosisos májbiopsziák értékelésére, beleértve példákat, buktatókat, differenciáldiagnosztikai szempontokat és javasolt diagnosztikai kifejezéseket.

Lépcsőzetes megközelítés biztosítása a jelentős steatózist mutató májbiopsziák értékeléséhez (a máj parenchyma ≥5% -át érintve).

Vizsgáltuk a mindennapi gyakorlatunk során tapasztalt zsírmájbetegséget bemutató biopsziákat, valamint a legújabb irodalmakat.

A steatosisban szenvedő májbiopsziák hatékony értékelése gondos szövettani vizsgálatot és összefüggést igényel a kórelőzménnyel, különös tekintettel a gyógyszerekre, a táplálkozási állapotra és az alkoholfogyasztásra. Példák az egységes jelentésre, beleértve az alkoholmentes steatohepatitis klinikai kutatási hálózat tevékenységi mutatójának megfelelő használatát.

A zsírmájbetegség (FLD) a kóros májenzimek fő oka és a krónikus májbetegségek egyik vezető oka, különösen a nyugati országokban. 1 A kifejezés széles, magában foglalja a többféle etiológiát és a betegség spektrumát, amelyet a máj lipidfelhalmozódása jellemez. Általában az FLD két fő kategóriára oszlik: alkoholos májbetegség (ALD) és nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD), de a szövettani minta egyéb okok között felöleli a gyógyszer okozta májkárosodást és az örökletes anyagcserezavarokat.

A klinikai laboratóriumi vizsgálatok és a képalkotó vizsgálatok előrehaladása ellenére a májbiopszia szövettani vizsgálata továbbra is arany színvonalú az FLD diagnosztizálásában, mivel ez kiválóan értékelheti a steatosis és a májkárosodás (fokozat), valamint a fibrózis (stádium) fokát ). Az FLD fokozatára és stádiumára vonatkozó információk értékes prognosztikai adatok, és lehetővé tehetik a beteg bevonását egy klinikai vizsgálatba vagy új terápiában részesülhetnek. 2 Például a mikroszkópos vizsgálat elengedhetetlen a hepatocita ballonozásának patognomonikus jellemzőinek azonosításához. Ugyanakkor a májbiopszia felbecsülhetetlen értékű az egyidejű májbetegségek kizárásában vagy kimutatásában. 3 A NAFLD gyanújú betegek korai májbiopsziája a szövettan által irányított beavatkozásokkal összefüggésben van a csökkent mortalitással és a cirrhosis progressziójának csökkenésével. 4

Az FLD gyanújának több forgatókönyve májbiopsziához vezet. Ide tartoznak, de nem kizárólag, a májenzimek megmagyarázhatatlan emelkedése, a képalkotó vizsgálatok során előforduló steatosis vagy fibrózis esetleges megállapításai, vagy a műtét során (gyakran bariatrikus műtét vagy kolecystectomia) előforduló eredmények.

Jelen áttekintés célja az FLD gyakorlati áttekintése, különös hangsúlyt fektetve a Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH-CRN) NAFLD aktivitási pontszámának (NAS) és a NAFLD-re jellemző fibrózis stádiumának használatára. A megbeszélés sorrendje megegyezik egy olyan szekvenciális megközelítéssel, amelyet az olvasók használhatnak, ha steatosisos májban találkoznak. A steatosis kis teljesítményű megállapítását (1) annak mértékének, lokalizációjának és morfológiájának meghatározása követi; (2) a hepatociták ballonos degenerációjának felkutatása; (3) lobuláris gyulladás detektálása és mennyiségi meghatározása × 200 nagyítással (× 20 objektív); és (4) a fibrózis (különösen a 3. zóna pericelluláris fibrózis) értékelése. Minden erőfeszítés hajlamos bizonyos korlátokra és buktatókra. Végül ajánlott diagnosztikai frazeológiát adunk az egyes klinikopatológiai forgatókönyvekre vonatkozóan. Például az alkoholfogyasztás világos története cáfolja és kizárja a NAS pontozási rendszer alkalmazását, míg az alkoholfogyasztás tisztázatlan története mérlegelési szabadságot jelent a jelentésben.

STEATOSIS

A steatosis a hepatocitákon belüli lipidfelhalmozódás jelölésére használt kifejezés, amely figyelemfelkeltő szövettani jellemző, amely alacsony teljesítmény mellett könnyen felismerhető. Noha a steatosis az FLD fémjelzi, nem különösebb jellemző, mert más betegség folyamatainak részeként tekinthető fel, mint például a gyógyszeres sérülés, a Wilson-kór vagy a hepatitis C vírusfertőzés (különösen a 3. genotípus). 5,6 Mindazonáltal a steatosis megtalálása további jellemzést igényel.

A Steatosis által érintett parenchima százalékos aránya

A steatosis százalékát leginkább alacsony teljesítmény mellett lehet becsülni (× 20 és × 40; × 2 és × 4 cél). A hepatociták kevesebb mint 5% -ának steatosisban való részvételét klinikailag jelentéktelennek és referencia-tartományon belül tartják. A klinikailag jelentős steatosis az enyhe (5–33%, 1. fokozat) és a mérsékelt (34–66%, 2. fokozat) vagy súlyos (> 66%, 3. fokozat) között változhat. 7,8 Összességében az egyes patológusok általában túlbecsülik a steatosis mértékét. Ez a hiba csökkenthető konszenzussal egy másik patológussal, vagy gyors összehasonlítással a példakép-készlettel (1. ábra, A – C).

A steatosis példák osztályozása. A, enyhe steatosis (20%). B, mérsékelt steatosis (60%). C, súlyos steatosis (80% –90%) (hematoxilin-eozin, eredeti nagyítás × 20 [A – C]).

A steatosis lokalizációja és eloszlása

Klasszikusan a NAFLD lipidje a központi véna körül halmozódik fel (3. zóna), de a betegség előrehaladtával panlobuláris eloszlást mutathat, amely az összes zónát magában foglalja. A lipid eloszlás nem lehet zonális, ami a regresszív betegség vagy a cirrhosis felé haladó betegség hátterében fordul elő. Megjegyzendő, hogy a gyermekkori NAFLD cseppek elsődlegesen felhalmozódnak a portális traktusok körül (1. zóna), ami szintén korrelál az adott populáció fibrózisának mintázatával. A steatosis zonális eloszlását nehéz felmérni korai enyhe steatosis esetén, vagy ha a biopszia anyaga töredezett. 10.

A steatosis morfológiája

A hepatociták citoplazmájában lévő morfológiai megjelenés és a lipidcseppek mérete alapján a steatózist makrovesicularis vagy microvesicularis.

A makrovezikuláris steatózist a citoplazmát elfoglaló nagy lipidcseppek jellemzik, amelyek a magot a perifériára szorítják (nagy cseppek makrovesikuláris steatosis), vagy a változó méretű többszörös kis lipidcseppek foglalják el a citoplazmát a mag központi helyzetét fenntartva (kis cseppek makrovesicularis steatosis). Gyakori csapda, hogy a kis cseppek makrovesikuláris steatosisát tévedésbe helyezzük a mikrovezikuláris steatosis ellen (2. ábra).

A steatosis morfológiai típusai. Nagy cseppek macrovesicularis steatosis (hosszú, vékony fekete nyilak); kicsi csepp macrovesicularis steatosis (vastag fekete nyíl); és mikrovezikuláris steatosis (vastag kék nyíl) (hematoxilin-eozin, eredeti nagyítás × 400).

A mikrovezikuláris steatózist számtalan apró, viszonylag egyforma lipid-vakuola jellemzi, amelyek a hepatociták pezsgő megjelenését eredményezik. 10,11 A tiszta diffúz mikrovezikuláris steatosis ritka, és általában a mitokondriális és a peroxiszomális-B oxidáció rendellenességeinek eredménye. 12 Az akut betegség a tiszta mikrovezikuláris steatosisos betegség klinikai megjelenése. A legvalószínűbb, hogy tiszta mikrovezikuláris steatosisban szenvedő egyedek a terhesség akut zsírmája felnőtteknél és a Reye-szindróma gyermekeknél. A gyakorlatban a mikrovezikuláris steatózissal leggyakrabban foltos leletként találkozhatunk a NAFLD vagy az ALD makrovesicularis steatosisának hátterében. ALD-ben a mikrovezikuláris steatosis diffúzabb formában fordulhat elő: úgynevezett alkoholos habos degeneráció. 13.

A HEPATOCITÁK SÉRÜLÉSÉNEK BETEGÍTÉSE (BONTÓDEGENZÁCIÓ)

A steatohepatitis diagnosztizálásához a májsejtek sérülésének bizonyítása ballonos formában szükséges. A ballonozás kifejezés a hepatocita duzzadásának, kontúrjának kerekítésének és a citoplazma változásának felel meg, amely hálózatos, ritkított vagy pelyhesítő tulajdonságot kap. A ballonozott hepatociták citoplazmája gyakran tartalmaz eozinofil kötélanyag-csomókat, amelyek a Mallory-Denk testek (MDB) vagy a Mallory hyalin nevet viselik, amely hiperfoszforilált, rosszul összehajtott köztes szálakból, ubiquitinből és ubiquitin-kötő P62 fehérjéből áll. Ezenkívül az MDB jelen lehet a nem gömbölyded hepatocitákban is. Annak ellenére, hogy a steatohepatitis diagnózisának követelménye, a ballonos degeneráció más betegség folyamataiban fordul elő, különösen krónikus kolesztázisban, amelyben általában periportalis hepatocytákra korlátozódik (1. zóna). Az 1. zónában a krónikus kolesztázis ballonizáló degenerációját változó módon tolli degenerációnak, pszeudoxantomatikus változásnak vagy kolát stasisnak nevezzük.

A léggömbök értékelését nehezíti az intraobserver és az interobserver változékonysága. 8,15 Egy tanulmány 16 megállapította, hogy a májszakértők 65% -a egyetért a léggömbözéssel, míg az általános patológusok csupán 45% -ával. A diagnosztikai kihívás ellenére fontos meghatározni a ballonozást és az MDB-t, mert ezek fokozottabb progresszióval járnak a fibrózis felé. 17,18 A léggömbözés értékelésekor a legjobb, ha a diát 40 × 100-ig (× 4 és × 10 objektív) pásztázza, megnagyobbodott hepatocitákat keresve, ritkított vagy pelyhes citoplazmával, és × 200-nál (× 20 objektív) megerősíti. túlhívás. A ballonozott hepatocitáknak a szomszédos hepatocitákban lévő makrovesicularis steatosis nagy cseppjeinek kell lenniük, és nagyobbak is lehetnek (3. ábra, A és B ábra). A betegség korai szakaszában a legjobb, ha ballonozott hepatocitákat keresünk a 3. zónában (a központi véna körül), mert ott általában előfordulnak, de a betegség előrehaladtával a lobulákban találhatók, a zónás eloszlástól függetlenül. A trichrom folt hasznos lehet a ballonozott hepatociták azonosításában, különösen akkor, ha a pericelluláris fibrózis területén a központi vénára összpontosítunk (4. ábra).

A, Nézd meg a lehetséges ballonozott hepatociták eredeti nagyítását × 100-nál, amelyek mérete hasonló a szomszédos nagy steatosiscsepphez (kör). B, A ballonozott hepatociták × 200 eredeti nagyítással igazolhatók (hosszú fekete nyíl). Hasonlítsa össze a méretet a makrovesicularis steatosis nagy cseppjeivel (rövid fekete nyíl) (hematoxilin-eozin).

A, Nézze meg a lehetséges ballonozott hepatociták eredeti nagyítását × 100-nál, amelyek nagysága hasonló a szomszédos nagy steatosiscsepphez (kör). B, A ballonozott hepatociták × 200 eredeti nagyítással igazolhatók (hosszú fekete nyíl). Hasonlítsa össze a méretet a makrovesicularis steatosis nagy cseppjeivel (rövid fekete nyíl) (hematoxilin-eozin).

A trichromfolt segíthet a ballonizált hepatociták és a Mallory-Denk testek (fekete nyilak) azonosításában (eredeti nagyítás × 200).

A trichromfolt segíthet a ballonozott hepatociták és a Mallory-Denk testek (fekete nyilak) azonosításában (eredeti nagyítás × 200).

Mivel a hepatociták ballonos degenerációja az intracelluláris köztes szálak változását jelenti, a CK8/18 immunfesték használható a sérülés megerősítésére. A CK8/18 negatív a ballonozott hepatocita membránokban. 19 Ehelyett a CK8/18 kiemeli az MDB-t, ami tovább erősíti a ballonos degenerációt. Ezzel szemben a normál hepatociták membrános és citoplazmatikus festést mutatnak a CK8/18-on. Ezek az immunhisztokémiai jellemzők a ballonos degeneráció objektív bizonyítékaként használhatók mind az ALD, mind a NAFLD esetében. A gyakorlatban a CK8/18 immunfestéket nem rutinszerűen használják a ballonozott hepatociták azonosítására, és májpatológus csoportunk nem használja a CK8/18-at erre a célra. Ennek a gyakorlatnak a megvalósításához az immunfesték validálása szükséges ebből a célból, amely klasszikus, egyértelmű esetekre lenne szükség. A CK8/18 megerősítő eszközként történő alkalmazása a májsejtek léggömbözésében fontos lehet a jövőben, mert az új gyógyszeres terápiák szükségessé tehetik a steatohepatitis egyértelmű diagnózisát.

LOBULÁRIS GYULLADÁS

A steatosis gyakran krónikus gyulladásos beszivárgással jár a lebenyekben. A krónikus gyulladásos infiltrátum általában foltos, és többnyire limfocitákból áll, alkalmi plazma sejtekkel, és általában túlnyomórészt a 3. zónában van jelen. A neutrofilekkel és az eozinofilekkel rutinszerűen nem találkozunk, kivéve a „szatellitózis” esetét, amelyre a ballonozott hepatocitákat körülvevő neutrofilek jellemzők . A szatellitózis az alkohol okozta sérülések puha nyomai.

A NASH-CRN Patológiai Bizottság javasolja a lobuláris gyulladás értékelését 200-szoros nagyítással (× 20 ellenvetés), amelyet 0-tól 3-ig osztályoznak a gyulladásos gócok száma × 200 mezőnként az alábbiak szerint: 0. fokozat, nincs; 1. fokozat, kevesebb mint 2 góc per 200 mező; 2. fokozat, 2–4 góc per 200 mező; és 3. fokozatú, több mint 4 góc per 200 mező. 8.

A lobularis gyulladás értékelésének fontos potenciális buktatója a lobularis gyulladás túlbecsülésének lehetősége. Amikor a műtét során, a leggyakrabban kolecisztektómia vagy bariatrikus műtét során májbiopsziát végeznek, az úgynevezett műtéti hepatitis zavaró tényező. A műtéti hepatitis egy kemotaktikus jelenség, amelyet kiemelkedő lobularis neutrofilek jellemeznek. Mivel a neutrofileket először nem szabad bevonni a lobuláris gyulladás értékelésébe, a lobularis gyulladásos gócokban jelenlévő gyulladásos sejtek típusának körültekintő figyelemmel elkerülhető ez a buktató. Végül a lipogranulomákat (a lobulákban viszonylag gyakori nem specifikus lelet) és a kapcsolódó gyulladásos sejteket nem szabad belefoglalni a lobularis gyulladás osztályozásába.

A steatohepatitis kifejezés azt jelentheti, hogy a gyulladás a sérülés lényeges része, azonban a biopszia, amely csak steatosist és ballonos degenerációt mutat, diagnosztizálja a steatohepatitist. 20 Ennek ellenére még nem találkoztunk olyan ballonos degenerációval, amelynek nincs lobuláris gyulladása.

A steatosis, a hepatocelluláris sérülés és a lobularis gyulladás kombinálása: A NAS

A NAS szövettani pontrendszerét 2005-ben fejlesztették ki annak érdekében, hogy megragadja és számszerűsítse a leletek spektrumát a NAFLD-ben. A NAS széles körben elismert, és elsősorban klinikai kutatásokban való alkalmazásra került. Amint azt fentebb tárgyaltuk, ez a rendszer a steatosis (0–3. Pont), a gyulladás (0–3. Pont) és a hepatocelluláris sérülés súlytalan pontszámát használja fel a ballonos degenerációval (0–2. Pont), hogy 0–8. táblázatban foglaljuk össze). A NAS (más néven NAFLD-pontszám) nem helyettesíti a szövettani értékelést, ideértve a NASH és az egyszerű steatosis közötti döntő különbséget. Ezenkívül a NAS nem használható a progresszív fibrózis kockázatának előrejelzésére, valószínűleg azért, mert a steatosis súlytalan hozzájárulása áll a gyulladáshoz és a hepatocelluláris sérüléshez képest a teljes pontszámhoz (0–8). Ennek ellenére néhány klinikai hepatológus hasznosnak találta a NAS-t a gyakorlatukban, mert beszámoltak arról, hogy az 5-ös vagy annál nagyobb NAS korrelál a NASH-val, míg a 3-nál kisebb NAS lényegében kizárja a NASH-t. 21