Alkoholmentes zsírmájbetegség és alkoholmentes steatohepatitis

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a nyugati országokban az egyik legáltalánosabb oka az emelkedett májenzimszintnek és krónikus májbetegségnek. 1 - 3 Előfordulása felnőtteknél és gyermekeknél gyorsan növekszik az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség folyamatos járványai miatt. 4, 5 Ez egy sokoldalú anyagcserezavar, és a klinikai gyakorlatban különféle egészségügyi szakemberek találkoznak vele, az alapellátási orvosoktól és a gasztroenterológusoktól a kardiológusokig, radiológusokig és nőgyógyászokig. A májbetegségek spektrumát tartalmazza, az egyszerű steatosistól a teljesen átfúvott steatohepatitisig, amelyet steatosis, lobularis gyulladás, ballonozás és fibrózis jellemez. 6 Az elmúlt évek során nagy előrelépés történt a kockázati tényezők, a patogenezis, a természettörténet, a nem invazív markerek és a kezelés megértése terén. Ez az áttekintés a NAFLD-ben szenvedő betegeket gondozó orvosok számára készült, és az értékelésének és kezelésének kiválasztott szempontjaival kapcsolatos gyakorlati kérdéseket taglalja.

Az újonnan gyanús NAFLD értékelése

A feltételezett NAFLD az egyik leggyakoribb oka annak, hogy a betegek ambuláns körülmények között látogatják a gasztroenterológusokat és a hepatológusokat. 1 - 3 Míg néhány betegnek tulajdonítható hasi tünetei és gyengéd hepatomegaliai lehetnek, többségük tünetmentes, májbetegségüket pedig a rutinos vérvizsgálatok és/vagy a hasi képalkotás során véletlenül azonosítják. Első értékelése abból áll, hogy kizárják a versengő és együtt létező etiológiákat, és azonosítják a klinikailag fontos társbetegségeket.

Versenyző etiológiák

A NAFLD diagnózisa megkívánja, hogy a kórelőzményben ne szerepeljen korábbi vagy folyamatos jelentős alkoholfogyasztás. A jelentős alkoholfogyasztás meghatározásában nincs következetes egyetértés, de általánosságban úgy gondolják, hogy az alkoholos zsírmáj kialakulásához az átlagos alkoholfogyasztás nőknél naponta több mint 2, férfiaknál pedig napi 3nál több ital szükséges. 7, 8 Azonban metabolikus kockázati tényezőkkel, például elhízással és cukorbetegséggel rendelkező egyéneknél lehetséges, hogy az alacsonyabb mennyiségben fogyasztott alkohol elősegítheti a máj steatosisát. Ezt a felfogást támasztja alá egy populációalapú tanulmány, amelyben Ruhl és Everhart kimutatták, hogy a napi ≤ 1 alkoholos ital csak az elhízott, de normál testsúlyú egyéneknél nem okoz magas ALAT-szintet. 9 Ez a tanulmány ellentmond a legújabb epidemiológiai adatoknak, amelyek szerint a szerény borfogyasztás csökkentheti a NAFLD előfordulását. 10.

Ha az alkoholfogyasztás előzményei nem elégségesek, nehézzé válik a zsírmáj alkoholos és alkoholmentes formáinak megkülönböztetése, különösen azoknál, akiknél elhízás és kapcsolódó metabolikus kockázati tényezők vannak. A hagyományos markerek, mint például a GGT, az MCV és az AST/ALT arány, nem használhatók, és a krónikus alkohol-visszaélések specifikus szérummarkerei korlátozottan használhatók. 11 A szénhidráthiányos transzferrin (CDT) a legszélesebb körben használt és talán a legspecifikusabb szérum marker a krónikus alkoholfogyasztás kimutatására. 12 Ez a teszt kiértékeli a dezialilezett transzferrin és a teljes transzferrin arányát, és 81% -os érzékenységgel rendelkezik, 98% -os specificitással a krónikus alkoholfogyasztás kimutatásában. Sajnos ez és más vizsgálatok, mint például a mitokondriális AST és az AST 13 aránya, nem állnak rendelkezésre a klinikai gyakorlatban.

Nemrégiben a Mayo klinika kutatói kidolgozták az „ALD/NAFLD Indexet” (ANI), amely öt könnyen elérhető változóból állt: átlagos korpuszkuláris térfogat, AST és ALT értékek, magasság és súly és nem (http: //www.mayoclinic. org/gi-rst/mayomodel10.html). Ez a súlyozott többváltozós modell logisztikai regresszióanalízist használ az ANI-pontszám előállításához, és a nullánál nagyobb pontszám fokozatosan kedvez az ALD-nek, míg a nullánál kisebb érték csökkenés esetén a NAFLD-t részesíti előnyben. Például a 8,95 ANI az alkoholos májbetegség több mint 99% -os valószínűségének felelne meg, míg a -5,04 érték a NAFLD 99% -nál nagyobb valószínűségének felelne meg. Mivel ebben a vizsgálatban az alkoholos májbetegségben szenvedő többségnek magas volt a MELD pontszáma, ez az eszköz nagyobb valószínűséggel alkalmazható dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, akik májtranszplantáció értékelésére szolgálnak, és nem zsíros májú járóbetegeknél.

A megnövekedett szérum autoantitestek gyakoriak a NAFLD-ben szenvedő betegeknél. Bár az alacsony titerű anti-nukleáris antitest (ANA) pozitivitás a NAFLD-ben szenvedő betegek akár 33% -ánál is megfigyelhető, az 1: 320-nál nagyobb titerekben az ANA-pozitivitás általában ritka. 15 - 17 anti-simaizom és anti-mitokondriális antitestek alacsony titerét is megfigyelhetjük a NAFLD-ben szenvedő betegeknél. 18 Ezeknek az auto-antitesteknek a jelenlétét általában epiphenomenonnak tartják, bár egy tanulmányban jelenlétük súlyosabb szövettani károsodásokkal korrelált. 19, 20 Azoknál a betegeknél, akiknél NAFLD és ANA-pozitivitás gyanúja meghaladja az 1: 160-nál nagyobb titereket vagy az ASMA-pozitivitás nagyobb titereket 1: 40-nél, a májbiopszia figyelembe veheti az autoimmun hepatitis jelenlétének kizárását.

Az enyhén megnövekedett szérum ferritin nem ritka a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, és ez nem feltétlenül jelzi a meglévő vas túlterhelést. A metabolikus szindróma és a hiperinsulinémia köztudottan összefügg a megnövekedett szérum ferritinnel, és ezt az összefüggést a NAFLD jelenléte közvetítheti. Mindazonáltal a megnövekedett szérum ferritinszintnek a gyanús NAFLD-ben szenvedő betegeknél meg kell vizsgálniuk a HFE génmutációkat. A HFE génmutációk prevalenciája a NAFLD betegeknél változó volt, a vizsgált populációtól függően, és relevanciájuk nagyrészt ismeretlen. 23, 24 Míg a HFE génmutációk prevalenciája és klinikai jelentősége továbbra sem világos, a 22 - 24 homozigóta vagy heterozigóta C282Y mutációk, valamint az emelkedett szérum ferritinszint igazolhatják a máj biopsziáját a NAFLD gyanúja esetén.

Fontos ellenőrizni, hogy a krónikus hepatitis B és a hepatitis C meggyőzően kizárt-e, és a klinikai forgatókönyvtől függően olyan ritka rendellenességeket is ki kell zárni, mint az alfa-1 antitripszin hiány és a Wilson-kór. Az alapos gyógyszerelőzmények fontosak, mivel számos általánosan felírt gyógyszert (pl. Tamoxifent, metotrexátot, amiodaront) figyeltek meg máj steatosis okozó képességük miatt. 1

A társbetegségek értékelése

Asztal 1

Megállapított feltételekFeltörekvő körülmények

Elhízottság	Obstruktív alvási apnoe
2. típusú cukorbetegség/glükóz intolerancia	Pajzsmirigy alulműködés
Diszlipidémia	Obstruktív alvási apnoe
Metabolikus szindróma	Hipopituitarizmus

Ezenkívül a betegeket szisztematikusan meg kell vizsgálni egyéb társbetegségek, például obstruktív alvási apnoe, 31, 32 hipopituitarizmus, 33 hypothyreosis, 34 és a policisztás petefészek-szindróma 35-37 jelenlétében. Az obstruktív alvási apnoe (OSA) általában jelen van a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, és hozzájárulhat a fáradtsághoz, amelyet néha ezek a betegek tapasztalnak. Egyes tanulmányok oksági összefüggést javasoltak az OSA és a NAFLD patogenezise között, de ezek korántsem meggyőzőek. 39, 40 Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a hypothyreosisban és a hypopituitarismusban szenvedő betegeknél megnőtt a NAFLD előfordulása. 33, 34 Számos tanulmány kimutatta a NAFLD magas prevalenciáját premenopauzás nőknél, policisztás petefészek szindrómában 35, 37, és egy tanulmány 36 azt sugallta, hogy az ilyen egyének nagyobb kockázattal járnak a betegség előrehaladására.

A NASH azonosítása NAFLD-ben szenvedő betegeknél

A NAFLD egyszerű steatosis és steatohepatitis (NASH) kategóriába sorolható. A NASH jól definiált esete szövettanilag makrovesicularis steatosist, lobularis gyulladást, hepatociták ballon degenerációját és a 3. zóna pericelluláris fibrózisát mutatja. Kétségtelen, hogy a NASH szövettanilag progresszív, és cirrhosishoz és a kapcsolódó májműködési zavarokhoz vezethet. Az egyszerű steatosis viszonylag jóindulatú, de nem teljesen szövettani következményekkel nem jár. 42 Például a Clevelandi Klinika kutatói kezdeti cikkükben arról számoltak be, hogy az egyszerű steatosisban szenvedő betegek 4% -ánál cirrhosis alakult ki, 2% -uknál pedig a máj okozta mortalitás volt a medián follow 8 éves követés alatt. 6 Ugyanazon kohorsz kiterjesztett nyomon követéséről a közelmúltban elvont formában számoltak be, és megerősítette, hogy az egyszerű steatosis nem teljesen jóindulatú. 43

A májbiopszia az aktuális aranystandard a steatohepatitis azonosítására, de nem viták és gyakorlati nehézségek nélkül. Több közelmúltbeli tanulmány kiemelte annak mintavételi változatosságát és a megfigyelők közötti diszkordanciát. 44 - 46 A NASH pontos szövettani meghatározása nem teljesen ismert, és a szakértők úgy vélik, hogy ennek a mintafelismerésen kell alapulnia, inkább az egyes komponensek, például a steatosis, a ballooning és a fibrosis összetett pontszámán. 47 Továbbra is ellentmondásos, hogy a NASH szövettani diagnózisa szempontjából kritikusnak kell-e tekinteni a ballonosodást vagy a pericelluláris fibrózist. A nemrégiben ismertetett NAFLD-aktivitási pontszám (NAS) értékes a szövettani változások számszerűsítéséhez, különösen a klinikai vizsgálatok során, 47 de általánosíthatósága és diagnosztikai haszna nem ismert.

Az elmúlt években jelentős érdeklődés mutatkozott a máj szövettanának nem invazív előrejelzése iránt a NAFLD-ben szenvedő betegeknél. Ugyanakkor kissé ellentmondásos, hogy mely szövettani megállapítás (oka) t kell megcélozni a non-invazív értékeléshez. Az eddigi legtöbb tanulmány megkísérelte megjósolni az előrehaladott fibrózist (áthidaló fibrózis/cirrhosis), 25, 48, 49, de azzal érveltek, hogy az előrehaladott fibrózis helyett inkább a steatohepatitist kell megjósolni. 50 Véleményünk szerint a jövőbeni vizsgálatoknak három szövettani állapotot (egyszerű steatosis, jelentős fibrózis nélküli NASH és előrehaladott fibrózisú NASH) kell megjósolni, nem pedig dichotomás leíró állapotokat.

2. táblázat

Szérum biomarkerek Képalkotó vizsgálatok Légzési tesztek

Fibrózis	BARD pontszám 58 Fibrotest NAFLD fibrózis pontszám 56 ELF/OELF 57, 59 Hialuronsav 130	Átmeneti elasztográfia 61, 131 MR elasztográfia 132. MR-spektroszkópia 133, 134	[13 C] metacetin 135 [13 C] ketoizokaproát 135 Etanol 136 Aceton 136
Oxidatív stressz	TBARS 119 Oxidált LDL 119 Teljes antioxidáns 137. válasz Összes lipid-peroxid-szint 137
Hepatocita apoptózis	CK-18 fragmentumok 51, 53
Gyulladás	TNF-a/adiponektin arány 138, 139 hsCRP 29 IL-6 140 CC-kemokin-ligand-2 141

Egy francia tanulmány tesztelte a „Fibrotest” -et a fejlett fibrózis előrejelzésére a NAFLD-ben, és biztató eredményeket talált. 60 A „Fibrotest” egy népszerű szérumteszt az előrehaladott fibrózis előrejelzésére krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél, de további vizsgálatokra van szükség annak hasznosságának teszteléséhez a NAFLD-ben. Hasonlóképpen, a tranziens elasztográfiával (FibroScan) mért májmerevségnek lehet némi szerepe a fibrózis mértékének előrejelzésében, de az adatok a NAFLD-ben való hasznosságukat tekintve ritkák. 61, 62

Összefoglalva, jelentős kutatások történtek a májszövettan biomarkereinek kifejlesztésében a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, és valójában egy szerkesztőségi szakember nemrég úgy vélekedett, hogy a jövő sarkon áll a progresszív NASH nem invazív diagnosztizálásához. 63 Bár ez a helyzet az előrehaladott fibrózis esetében is, nem fordítottak kellő figyelmet a markerek kifejlesztésére a steatohepatitis nem invazív azonosítására NAFLD-ben szenvedő betegeknél. Amíg nem állnak rendelkezésre határozottabb adatok külső validációval, folytatjuk a jelenlegi gyakorlatunkat, miszerint a májbiopsziát bizonyos kockázati tényezők, például idősebb kor, cukorbetegség, súlyos elhízás és metabolikus szindróma jelenléte alapján ajánljuk a kiválasztott, NAFLD-gyanús betegek számára.

NAFLD-s betegek kezelése

Tanácsok a fogyáshoz, a testmozgáshoz és a speciális étrendekhez

A NAFLD nagyrészt az elhízás és a metabolikus szindróma megnyilvánulása, és a túlzott kalóriabevitel, valamint az optimális egészséggel kapcsolatos alkalmasság vagy fizikai aktivitás hiánya jellemzi. 64 Általánosan úgy gondolják, hogy a súlycsökkenés előnyös a NAFLD-ben szenvedő betegek számára, de az adatok ritkák az olyan sajátosságok szempontjából, mint például hogy hogyan, mennyit és milyen gyorsan kell lefogyni. Ezenkívül a súlycsökkenés pontos máj- és extrahepatikus előnyei nincsenek pontosan meghatározva. Egy nemrégiben készült áttekintésben Bellentani et al. 65 rámutatott, hogy csak négy, összesen kevesebb mint 40 betegből álló humán vizsgálat létezik, amelyek kizárólag a kalória-korlátozás hatását értékelték, és a májenzimek változása volt az elsődleges végpont egy kivételével minden vizsgálatban. 10 publikált, összesen 626 betegből álló tanulmányban értékelték a kalóriakorlátozás és a testmozgás kombinációját, de a máj szövettana volt az elsődleges végpont csak négy vizsgálatban (123 beteg). Ez az adathiány megnehezíti a bizonyítékokon alapuló ajánlások megfogalmazását az étrend módosításáról és a testmozgásról a NAFLD és a NASH kezelésére.

3. táblázat

Kommunikáljon empátiával

Legyen érzékeny az elhízás elleni általános megbélyegzésre

Beszélje meg az életmód javasolt változásainak előnyeit és hátrányait