Alkoholmentes zsírmájbetegség: Klinikai megközelítés és áttekintés

Absztrakt

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a májenzimek véletlen emelkedésének leggyakoribb oka Észak-Amerikában és Európában. A NAFLD kockázati tényezői közé tartozik a 25 kg/m 2 vagy annál nagyobb testtömeg-index, a központi elhízás és a diabetes mellitus. A betegség spektruma változó, a jóindulatú prognózissal rendelkező egyszerű szteatózistól az alkoholmentes steatohepatitisig és cirrhózistól kezdve, növelve a morbiditást és a mortalitást. A NAFLD-ben szenvedő betegeknél az elsődleges rendellenesség vagy „első találat” a máj steatosishoz vezető inzulinrezisztencia. A második találat több proinflammatorikus citokint tartalmaz, amelyek alkoholmentes steatohepatitist eredményeznek. A kezelés célja az agresszív kockázati tényezők ellenőrzése és a fogyás. Jelenleg nincsenek a NAFLD kezelésében ajánlott farmakológiai szerek, bár az előzetes tanulmányok ígéretes szereket javasolnak a jövőben.

Önéletrajz

La stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) est la principale cause d’élévation auxiliaire des enzymes hépatiques en Amérique du Nord et en Europe. Az SHNA arcképe a 25 kg/m 2 testtömegű testtömegből és a tronculaire encore plusz fontos cukorbetegségből áll. Le specter de la maladie est változó, d’une stéatose simple au pronostic bénin à une stéatohépatite non alcoolique associée à une cirrhose qui augmente la morbidité et la mortalité. L’anomalie primaire, ou première előfordulás, chez les betegek atteints d’une SHNA un une inzulin- vagy rezisztencia-provokáló une stéatohépatite. La deuxième előfordulás touche des cytokines pro-inflammatoires multiples entraînant une stéatohépatite non alcoolique. Le traitement vise le contrôle agressif des facteurs de risque et la perte de poids. Pour l’instant, az aucun ágens farmakológiai javaslata, amely az SHNA traiter-t ajánlja, az előbbi előzetes promóciókat à cet égard.

Ludwig és munkatársai (1) 1980-ban leírták az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) kifejezést, hogy leírják a biopsziás eredményeket steatohepatitisben szenvedő betegeknél, jelentős alkoholfogyasztás hiányában. Elég nehéz meghatározni, hogy a steatohepatitis milyen küszöbértéknél válik alkoholfüggővé. Hagyományosan a férfiaknál legfeljebb 20 g/nap és 40 g/nap, a nőknél 20 g/nap alkohol jelenti az alkoholfogyasztás felső határát az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) diagnózisának fenntartása érdekében. A NAFLD spektruma széles, az egyszerű steatosistól a NASH-ig terjed. A NAFLD továbbra is olyan kóros diagnózis, amely a máj biopsziájának minimum 5% -os steatosisát igényli a diagnózis felállításához.

EPIDEMIOLÓGIA ÉS KOCKÁZATTÉNYEZŐK

ASZTAL 1

A steatosis és az alkoholmentes steatohepatitis társuló rendellenességek

Szerzett

Diabetes mellitus	Gyulladásos bélbetegség
Extrém alultápláltság	Elhízottság
Hyperlipidemia	Teljes parenterális táplálás
Jejunoilealis bypass	Biliopancreaticus elterelés
Kiterjedt vékonybél reszekció	Gasztroplasztika kóros elhízás esetén
Részleges lipodisztrófia	Jejunal diverticulosis baktériumok elszaporodásával
Az anyagcsere veleszületett hibái
Abetalipoproteinemia	Családi hepatosteatosis
Galactosemia	Glikogén tárolási betegség
Örökletes fruktóz-intolerancia	Homocystinuria
Szisztémás karnitinhiány	Tirozinémia
Weber-Christian szindróma	Wilson-kór

2. TÁBLÁZAT

Nem alkoholos zsírmájbetegséghez kapcsolódó gyógyszerek

Citotoxikus Antibiotikumok Egyéb gyógyszerek Nukleozid analógok

L-aszparagináz	Azaserine	Amiodaron	Didanozin
Azauridine	Puromicin	Diklór-etilén	Sztavudin
Metotrexát	Bleomicin	Etil-bromid	Fialuridine
Tetraciklin	Hidrazin
Izoniazid	Zidovudin
Diltiazem
Coumadin
Ösztrogének
Glükokortikoidok
Tamoxifen
Nifedipin
Klorokin

DIAGNÓZIS

PATOGENEZIS

Az egyszerű steatosisról a steatohepatitisre, a fibrózisra és a cirrhosisra való előrehaladást két találatú hipotézisnek tartják (1. ábra).

Két találatú hipotézis. FA Zsírsavak

Első találat

Második találat

A második találat hepatocelluláris károsodás, amely az oxidatív stressz, a lipidperoxidáció és az FFA-k által okozott közvetlen sejttoxicitás következménye (18). Többféle mechanizmust javasoltak a májsejtek sérülésével kapcsolatban:

Kimutatták, hogy a citokróm P450 izoform CYP2E1 fokozott expressziója fordul elő NASH-ban szenvedő betegeknél. A CYP2E1 prooxidáns, amely megnöveli a sejtmembránok peroxidálására képes reaktív oxigénfajok termelését.

A megnövekedett inzulin perifériás lipolízishez vezet, amely felesleges zsírsavakat eredményez, amely katalizálja a lipid peroxiszómákat. A peroxiszómák részt vesznek a zsírsavak oxidációs folyamatában. Az oxidáció, valamint a zsírsavak megkötése és exportja az elsődleges módszer a máj védelmére a későbbi károsodásoktól.

A peroxiszóma proliferátorok által aktivált alfa-receptor (PPAR-α) felelős a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinben lévő zsírsavak észterezésének és exportjának szabályozásáért, a zsírsavak kötődéséért, valamint a mitokondriális és peroxiszomális oxidációban. A PPAR-α csökkent expressziójának fontos szerepe lehet a NASH patogenezisében (19).

Mitochondriális rendellenességeket írtak le NASH-ban szenvedő betegeknél, de egyszerű steatosisban szenvedőknél nem. Ezek a mitokondriális rendellenességek megnövekedett mitokondriális zsírsavak béta-oxidációjához vezetnek, ami végül szabad gyökök képződését eredményezi hepatocita sérülés és steatohepatitis. Azoknál a betegeknél, akik inzulinrezisztensek, de nincsenek mitokondriális rendellenességeik, zsírmáj alakulhat ki; azonban általában nem fejlődnek steatohepatitiszé (20).

VEZETÉS

Konzervatív vezetés

Jelenleg a menedzsment az életmód módosítására irányul, elsősorban az étrend módosításával és a testmozgással elért súlycsökkenést célozza meg. Ezenkívül meg kell kezdeni a metabolikus szindróma minden más aspektusának kezelését. A fogyás és a testmozgás egyaránt javítja az inzulinrezisztenciát (21), amelynek elméletileg javítania kell a steatosisban. Nem végeztek randomizált, kontrollált tanulmányt annak értékelésére, hogy a súlyvesztés után szövettani regresszió lép-e fel steatohepatitisben vagy fibrózisban szenvedő betegeknél, bár az esettanulmányok és a nyílt tanulmányok javulásra utalnak. A súlycsökkenés nem haladhatja meg a heti 1 kg-ot, mert a gyors fogyás súlyosbíthatja a steatózist. Hasonlóképpen a nagyon alacsony kalóriatartalmú étrendet, amely kevesebb, mint 500 kcal/nap, és a jejunoileális bypass műtétet el kell kerülni a fogyás módszereként, a fibrózis súlyosbodásának kockázata miatt. A fogyás ajánlott célja az ember testtömegének 10% -a hat hónap alatt (22).

Számos népszerű diéta létezik a fogyás módszereként. Egyes étrendek több éves orvosi tapasztalaton alapulnak, míg mások jelentősen eltértek az általános orvosi tanácsoktól. A Weight Watchers program a hagyományos modellek egyike, korlátozza az adagok méretét és az összes elfogyasztott kalóriát. Egyéb népszerű étrendek közé tartozik a zsír korlátozás nélküli szénhidrát-korlátozás (Atkins-diéta), a makrotápanyagok és a glikémiás terhelés módosítása (zóna-diéta) és a zsír-korlátozás (Ornish-diéta). Elhízott betegeknél, akiknek a BMI-értéke meghaladja a 35 kg/m 2 -et, nem találtak szignifikáns különbséget az egy év végén leadott súly mennyisége tekintetében (23). A kardiovaszkuláris kockázati tényezők csökkenése korrelált a súlycsökkenés mértékével. Egy év alatt 3–6 kg súlycsökkenést sikerült elérni az alkalmazott étrend típusától függetlenül. Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a NASH-ban szenvedő betegek különféle étrendjeiről.

Súlycsökkentő gyógyszerek

A testsúlycsökkenést kiváltó gyógyszereket nem szokásosan alkalmazzák a NAFLD kezelésében, és randomizált klinikai vizsgálatokban sem vizsgálták őket. Az egyik esetsor azt sugallta, hogy az NASH-ban szenvedő betegek orlisztátja biztonságos, és hat-12 hónapos kezelés után szignifikáns szövettani javulást mutatott mind a steatohepatitis, mind a fibrózis mértékében (24). Az orlisztát a gyomor- és hasnyálmirigy-lipáz reverzibilis inhibitora, és az elhízás kezelésére jóváhagyott két szer egyike. Ez a gyógyszer kovalens kötést képez a gyomor és a hasnyálmirigy lipázának aktív szerinmaradékával a gyomorban és a vékonybélben, blokkolva az étrendi trigliceridek emésztését és felszívódását. Az orlisztát kontrollált energiatartalmú étrenddel kombinálva, nem csupán diétával, jelentősen megnövelte a fogyást elhízott felnőtteknél egyéves terápia után (25).

Természetesen az étrendet a testmozgással kell kombinálni a fogyás elindítása és fenntartása érdekében. A testmozgás fokozza a fogyáshoz szükséges kalóriahiányt. A testmozgásból származó egészségügyi előnyök megszerzéséhez legalább 30 perc közepes, tartós aktivitás szükséges heti öt napon keresztül (28). Minden fitnesz programnak tartalmaznia kell az aerob testmozgás, az erő és a rugalmasság edzésének egyensúlyát.

A NAFLD kezelésében értékelt farmakoterápia

3. TÁBLÁZAT

Randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT), amelyek nem alkoholos steatohepatitisben (NASH) szenvedő betegek farmakológiai terápiáját értékelték, valamint kísérleti tanulmányok a biokémiai és szövettani paraméterek javulását mutatták NASH-ban szenvedő betegeknél

Terápia Időtartam hónapok A vizsgálat típusa Májenzimek GyulladásFibrosisReferencia

Metformin	6.	RCT	-	-	-	Uygun és mtsai (35)
Ursodeoxycholic sav	24.	RCT	-	-	-	Lindor és mtsai (36)
E- és C-vitamin	6.	RCT	-	-	↑	Harrison és mtsai (37)
Roziglitazon	12.	Nyitott címke	↑	↑	↑	Neuschwander-Tetri és mtsai (30)
Pioglitazon	12.	Nyitott címke	↑	↑	↑	Promrat és mtsai (31)
Betain	12.	Nyitott címke	↑	↑	↑	Abdelmalek és mtsai (38)
Orlisztát	24.	Nyitott címke	↑	↑	↑	Harrison és mtsai (24)

Bariatrikus műtét

A májbiopszia szerepe

Gyakran a NAFLD a kirekesztés diagnózisa. A betegeknek tanácsot adnak az életmód módosítására vonatkozóan, és néhány hónappal később, a rutinszerű nyomon követés során klinikai és biokémiai szempontból újraértékelik őket. Ez egyelőre ésszerű megközelítés lehet, mert a NAFLD kezelésében nincsenek hatékony gyógyszerek. Mivel azonban a farmakoterápia a jövőben opcióvá válik, szükség lehet ennek a gondolatmenetnek a felülvizsgálatára. A tiszta zsírváltozás és a steatohepatitis között csak szövettanilag lehet különbséget tenni. Ez a megkülönböztetés azért fontos, mert a NAFLD jóindulatú prognózissal rendelkezik, míg a NASH a cirrhosis felé halad. A NASH kockázata miatt azoknál a betegeknél, akiknek gyanúja szerint zsírmájuk van, azt lehetne állítani, hogy minden betegnek fel kell ajánlani a máj biopsziáját a betegség kialakulásához. A logisztika, a költségek és a mellékhatások tekintetében azonban ez nem biztos, hogy lehetséges. Ennélfogva ésszerű olyan betegeket biopsziálni, akiknél előrehaladottabb betegség kockázati tényezői vannak, például az életkor előrehaladása, az elhízás, a magas vérnyomás és a diabetes mellitus. Ezenkívül a májbiopszia alkalmanként feltárhatja a gyanútlan rendellenességeket, ami a zsírmáj alternatív vagy kiegészítő diagnózisát jelzi.

KÖVETKEZTETÉSEK

Mivel az elhízás járványa folyamatosan növekszik, a NAFLD előfordulása és prevalenciája is növekszik. Az elsődleges rendellenesség a belső inzulinrezisztenciának tűnik. A NAFLD természettörténete meglehetősen változó, a jóindulatú betegségtől a dekompenzált betegségig terjed, asciteset, varicealis vérzést, hepatocelluláris carcinomát vagy halált eredményezve. Jelenleg nincs engedélyezve farmakológiai terápia a NASH kezelésére. A kezelés fő támasza továbbra is a fogyókúrás kezelés étrenden és testmozgáson keresztül, valamint az agresszív kockázati tényezők ellenőrzése. Bár egyes gyógyszerek kedvezőnek tűnnek a NASH kezelésében végzett kísérleti vizsgálatok során, további randomizált, kontrollált vizsgálatokra van szükség, mielőtt ezen szerek rutinjavaslataira sor kerülne.