Anya testtömeg-indexe és az autizmus spektrum rendellenességek kockázata utódokban: Meta-elemzés

Tárgyak

Absztrakt

Bevezetés

Az autizmus spektrum rendellenességek (ASD) a komplex neurodevelopmentális rendellenességek csoportja, amelyekre a társas interakció és a kommunikáció károsodása, valamint a korlátozott és ismétlődő viselkedés jellemző. Az ASD jelentett előfordulása az 1990-es évek óta növekszik, és az előrejelzések szerint 2010-ben 132 emberből 1 fő lesz világszerte 2. Míg az ASD etiológiája továbbra is tisztázatlan, úgy gondolják, hogy mind a genetikai, mind a környezeti tényezők szerepet játszanak 3. A különféle tényezők közül az anyai terhesség előtti vagy terhességi állapotokat egyre inkább felismerik az ASD lehetséges kockázati tényezőinek. A metaanalízisből származó bizonyítékok azt mutatták, hogy az anya előrehaladott 4 éves kora, az 5-ös cukorbetegség és az antidepresszánsok 6-os terhesség alatt történő használata az emelkedett ASD-kockázattal társult az utódokban. Az anyák elhízását, amely globális egészségügyi problémává vált, számos epidemiológiai tanulmány is tanulmányozta az ASD-vel való esetleges összefüggés vizsgálatára. Az eredmények azonban nem voltak meggyőzőek. Például, míg a tanulmány Xaing et al. 7 és Garndner et al. 8 pozitív összefüggést talált az anyák elhízása és az ASD kockázata között - írta Moss tanulmánya et al. 9 nem talált statisztikailag szignifikáns eredményt.

Li nemrégiben készült metaanalízise et al. 10 áttekintette az anyák elhízásával és az ASD kockázatával kapcsolatos vizsgálatokat, és megállapította, hogy az anyák elhízása pozitív összefüggést mutat az ASD kockázatával. Mindazonáltal egy olyan tanulmányt vontak be, amely a testsúlyt használta az elhízás határértékeként, ami elfogultságot vezethet be, mivel más tanulmányok a testtömeg-index (BMI) alapján állapítják meg az elhízást. Sőt, Li et al. 10 csak az anyák elhízásának az utódok ASD-re gyakorolt hatására összpontosított, de nem értékelték teljes mértékben a BMI különböző kategóriáinak, köztük a túlsúlyos és az alsósúlyos ASD-kockázattal járó lehetséges összefüggését, és nem sikerült feltárniuk a BMI és az ASD lehetséges dózis-válasz összefüggését az adatok hiánya miatt. Ebben a tanulmányban arra törekedtünk, hogy szisztematikusan értékeljük az anyák BMI (alsúly, túlsúly és elhízás) és az utódok ASD kockázata közötti összefüggést, megpróbálva megtalálni közöttük a dózis-válasz összefüggést.

Eredmények

Irodalomkeresés és válogatás

1525 rekordot találtunk le a keresési stratégia segítségével. Az ismétlődő irodalmak eltávolítása után 1123 cikket hagytak szűrésre. A címek és az absztraktok átvilágításából 1111 cikket kizártak, mivel nem voltak egyértelműen relevánsak. A fennmaradó 12 szakirodalom teljes szövegének kiértékelése után további 5, 11,12,13,14,15 tanulmányt kizártunk, amelyek nem jelentettek aggályos kockázatbecslést. Végül 7, 7,8,9,14,16,17,18 tanulmányt vontak be elemzésre (lásd az 1. kiegészítő ábrát).

A tanulmány jellemzői

Az 1. táblázat felsorolja a mellékelt vizsgálatok jellemzőit, amelyek 6 kohorsz-vizsgálatból (5 prospektív és 1 retrospektív) és 1 eset-kontroll vizsgálatból álltak. 8403 eset és 509 167 résztvevő volt. Míg 5 vizsgálatot végeztek az Egyesült Államokban, 2 tanulmány Európából származott (Norvégia és Svédország). A BMI-re vonatkozó információkat általában a terhesség előtti időszakban gyűjtötték össze, és az ASD-ket a legtöbb vizsgálat standard felméréssel állapította meg. Valamennyi vizsgálat módszertani minősége jó volt, a tartomány skálája 7–9 (átlag: 8,1) (lásd az 1. kiegészítő táblázatot).

Kategorikus metaanalízis

A normál testsúlyú (vagy nem elhízott) anyáktól született gyermekekhez képest az ASD összesített RR (95% konfidencia intervallum, CI) 1,07 (0,93, 1,23), 1,28 (1,19, 1,36) és 1,36 (1,03, 1,78) ) alacsony súlyú, túlsúlyos és elhízott, alacsony heterogenitású anyák gyermekei számára (én 2 = 0,0%, P = 0,929), alacsony heterogenitás (én 2 = 0,0%, P = 0,521) és magas heterogenitás (én 2 = 77,5%, P 1.ábra

Erdei telek az anya alsúlya és az ASD kockázat közötti összefüggésről.

Erdei telek az anya túlsúlya és az ASD kockázat közötti összefüggésről.

Erdei parcella az anyai elhízás és az ASD kockázat közötti összefüggésről.

Dózis-válasz metaanalízis

4 vizsgálatot vontak be a dózis-válasz elemzéshez. Lineáris dózis-válasz összefüggést találtak az anyai BMI és az ASD kockázata között (P-nemlinearitás = 0,673). A normál testsúlyú anyáktól született gyermekekkel összehasonlítva az utódok ASD-jének összesített RR értéke 1,16 (1,01, 1,33) volt minden 5 kg/m 2 -re. az anyai BMI növekedése (4. ábra).

A folytonos vonal és a hosszú szaggatott vonal képviseli a becsült relatív kockázatot, és ennek megfelelő 95% -os CI-t.

Alcsoport és érzékenység elemzése

A 2. táblázat összefoglalja a metaanalízis főbb megállapításait az anyák BMI-je és a normál testsúly kategóriái szerint, a tanulmány kialakítása, a vizsgálat helye és a zavaró tényezők kiigazítása szerint. Alacsony testsúlyú anyáktól született gyermekek esetében az ASD összefoglaló kockázatbecslése általában összehasonlítható és hasonló volt az általános eredményéhez, amikor különböző tényezők rétegezték. Az anyai túlsúly/elhízás és az ASD kockázat között szorosabb összefüggéseket találtak európai vizsgálatokban, amelyekben a BMI-t az első trimeszterben mérték, és az ASD-t standard értékeléssel állapították meg. Bizonyos zavarók rétegezve, az anyai életkor, a gyermek neme és a születési éve alapján kiigazított vizsgálatokban erősebb összefüggéseket találtak, mint azokban a vizsgálatokban, amelyek nem alkalmazkodtak az ilyen zavarókhoz. Az érzékenységi elemzés során az összesítő RR nem változott lényegesen az anyák BMI különböző kategóriáinál a metaanalízis során az egyes vizsgálatok megszüntetése előtt és után, ami azt jelezte, hogy eredményeink robusztusak.

A publikáció elfogultsága

A Begg-teszt és az Egger-teszt szerint (a P > 0,05).

Vita

A világ 1980 és 2008 közötti, majdnem megkétszereződött elhízási aránya mellett az ASD előfordulása is gyorsan növekszik ugyanebben az időszakban. Míg az ASD fokozott tudatossága és friss diagnosztikai kritériumai hozzájárulhatnak megnövekedett prevalenciájához, lehetséges, hogy az elhízási járvány is szerepet játszhat, amit metaanalízisünk eredményei is alátámasztanak. A jelen eredmények erősen meggyőzik a nőket, hogy a terhesség előtt vagy a terhesség alatt tartsák meg a megfelelő súlyt, hogy csökkentsék utódaik ASD kockázatát.

Bár az ok-okozati út még tisztázatlan, az anyai BMI ASD-re gyakorolt hatása számos hipotézissel magyarázható. A javasolt mechanizmusok közül a gyulladást említik a leggyakrabban az anyai BMI és az ASD összefüggésének magyarázatára. Megfigyelték, hogy az elhízott nőknél magasabb volt a C-reaktív fehérje szintje a plazmában, mint a normál testsúlyú terhes nőknél 21. Ezenkívül megnövekedett CD68 + és CD14 + sejteket, valamint a gyulladásos citokinek, köztük a tumor nekrózis-alfa, az interleukin-6 és az interleukin-1 expressziójának fokozott expresszióját találták az elhízott terhes anyáknál is, 22, 23. Mivel a placenta gyulladása az újszülött agykárosodásával jár, és szisztémás magzati gyulladásos reakciót válthat ki, amely hozzájárulhat a magzati agy fehérállományának sérüléséhez 23, valószínű, hogy a túlsúlyos/elhízott anyától született gyermekeknél nő a mentális rendellenességek kockázata.

Az elhízás a cukorbetegség jelentős kockázati tényezője, míg az anyai cukorbetegség önmagában jelentősen növeli az ASD kockázatát az utódokban 5. Az anyai cukorbetegség következtében a hiperglikémia feltételezhetően több mechanizmus révén növeli az utódok ASD kockázatát, például a magzat hipoxiája, a szabad gyökök termelésének növekedése és az antioxidáns védelmi rendszer károsodása 24,25,26. Az étrendi és táplálkozási tényezők fontos szerepet játszanak mind az elhízás, mind a cukorbetegség kialakulásában. Azonban olyan táplálkozási tényezők, mint a zsírbevitel, a vitaminok, szintén hozzájárulhatnak az ASD 27,28 kialakulásához. Mindazonáltal az anyai elhízás és az utódok ASD-kockázata közötti összefüggést egyszerre több tényező is közvetítheti, és a kifejezett mechanizmus további megvilágításra szorul.

Ez a metaanalízis megfigyelési vizsgálatokon alapult. Ezért nem zárhatjuk ki az ASD kialakulásához hozzájáruló egyéb tényezők miatti esetleges torzításokat. Például azoknak az anyáknak, akiknek alacsonyabb a BMI-je, valószínűleg több egészséges életmódjuk van, például több testmozgás, kevesebb só- és telített zsírbevitel, és így kevésbé valószínű, hogy őket hiperglikémia és cukorbetegség érinti, mint azoknál, akiknél magasabb a BMI. Bár minden vizsgálat több tényezőt is kontrollált, ideértve az anya életkorát, a fajt, a gyermek nemét és a születési évét stb., Nem zárható ki a maradék vagy nem mérhető zavarás lehetséges hatása.

Az anyai BMI mellett az apai elhízás összefüggésbe hozható az utók utáni autizmus kockázatával is. Két tanulmányban, Gardner et al. 8 és Surén et al. 18-an 47% -kal (OR 1,47, 95% CI 1,12–1,92) és 73% -kal (OR 1,73, 95% CI 1,07–2,82) számoltak be az elhízott apák kockázatának növekedéséről az autizmussal diagnosztizált gyermek mellett, az autizmus kockázatához képest nem elhízott apák gyermekeinél. Ennek az összefüggésnek az egyik oka az elhízással kapcsolatos, az epigenetikai információk megváltoztatása lehet, amelyek modulálják a gén expresszióját, amely elengedhetetlen a megtermékenyítés utáni megfelelő fejlődéshez 29. Ezenkívül a két tanulmány azt is sugallta, hogy az apai és egyéb zavaró tényezőkhöz igazítva az elhízott anyáknál az autizmus kockázata enyhült. Figyelembe véve, hogy az apai elhízást a többi öt vizsgálatban nem korrigálták, az anya BMI és az autizmus kockázata közötti pozitív összefüggést, amelyet e meta-elemzés eredményez, túlértékelni lehet.

Két nemrégiben készült tanulmány 8,12 megállapította, hogy az anyai BMI és az ASD utódok kockázata közötti összefüggés nem áll fenn, amikor az ASD eseteket összehasonlított, nem érintett testvéreikkel hasonlították össze. Mind a testvér, mind az apai BMI vizsgálata azt sugallta, hogy az anyai BMI lehet az öröklődő háttér proxy markere, ami potenciálisan megmagyarázza az anyai BMI-vel összefüggő kockázat egy részét 8. Bizonyíték, hogy a 16p11.2 kromoszóma régiójának deléciója vagy duplikációja jelezte, hogy befolyásolja az autizmus iránti hajlamot 30, míg a 16p11.2 deléciók elhízással és kóros elhízással jártak, a genom egész szintjén vagy annak közelében, a soványsághoz képest/normál testsúlyú alanyok 31. Ezért az anyák BMI-jével és az utódok ASD-kockázatával kapcsolatos lehetséges genetikai mechanizmust tovább kell vizsgálni a jövőbeni tanulmányokban.

Az anyák BMI-jét objektív megállapítás nélkül három esetben maguk jelentették be, a 9, 17, 18 vizsgálatban. Mindazonáltal a nők általában túlbecsülik magasságukat és alábecsülik súlyukat a 32,33 önértékeléssel. Lehetséges volt, hogy az utódokban az ASD kockázatát alábecsülik, mivel a BMI alul lehet becsülni. Ezenkívül hat, 7,9,14,16,17,18 vizsgálat mérte az anyák BMI-jét a terhesség előtti időszakban, míg egy nyolc értékelte azt az első antenatalis látogatáson, folyamatos dokumentáció hiányában. A terhesség folyamata azonban gyakran hízással jár együtt 34. Míg a túlzott prenatális súlygyarapodás az utódok 12-es ASD-jének megnövekedett kockázatával jár, az anyai BMI és az ASD-kockázat közötti pozitív összefüggés részben a túlzott prenatális súlygyarapodásnak tudható be. Ennek ellenére Gardner mellett et al. Egyik érzékenységi elemzésük során a terhességi súlygyarapodáshoz igazítva egyik sem tartalmazott terhesség alatti súlygyarapodáshoz igazított vizsgálatokat. Ezért a jövőbeni vizsgálatok során ki kell zárni a prenatális súlygyarapodás lehetséges hatását az ASD kockázatára.

Meta-elemzésünk 2 retrospektív vizsgálatot tartalmazott 7,16. A retrospektív tervezés több torzítást is felvethet, beleértve a szelekciós torzítást és a visszahívási torzítást. Az esetek és kontrollok nem megfelelő kiválasztása, az expozíció elfogult gyűjtése és a kapcsolódó zavaró tényezők egyaránt elfogult eredményhez vezethetnek. Mindazonáltal, amikor a vizsgálat tervezését a prospektív kohorszos vizsgálatokra korlátoztuk, az eredmények nem változtak jelentősen, ami arra utal, hogy a tanulmány megtervezése nem befolyásolta jelentősen az általános eredményeket.

Összefoglalva, a jelen tanulmány azt sugallja, hogy az anya túlzott BMI-je az utódok megnövekedett ASD-kockázatával jár. Körülbelül minden 5 kg/m 2 BMI-növekedés 16% -kal megnövekedett ASD-kockázattal jár. Figyelembe véve a bekerült vizsgálatok korlátozott kis számát, további jól megtervezett vizsgálatokra van szükség megállapításaink megerősítéséhez.

Mód

Adatforrások és keresések

2016. január 29-ig irodalomkutatást végeztünk a PubMed, az Embase, a Web of Science és a Cochrane Könyvtárban eset-kontroll és kohorsz vizsgálatok céljából, amelyek az anya BMI és az utódok ASD kockázata közötti összefüggést vizsgálták. A PubMed keresési kifejezései a következők voltak: (testtömeg-index VAGY túlsúly VAGY elhízás) ÉS autizmus. Hasonló keresési stratégiákat alkalmaztak más adatbázisokban is. Ezenkívül áttekintettük a releváns eredeti cikkek és cikkek áttekintését a további releváns tanulmányok azonosítása érdekében. Az irodalom keresése és kiválasztása során nem alkalmaztunk nyelvi korlátozást. Két kutató önállóan végezte az irodalomkutatást, és a nézeteltéréseket vitával oldották meg. Ennek a metaanalízisnek az elvégzéséhez követték az epidemiológiai megfigyelési tanulmányok metaanalízisét 35.

Tanulmány kiválasztása

A metaanalízisbe olyan vizsgálatokat vontak be, amelyek esetkontrollos vagy kohorszos vizsgálatok voltak, amelyek beszámoltak az összefüggésről az anyai BMI és az utódok ASD-kockázata között. A felvételhez a tanulmányoknak elérhető eredményekkel kellett rendelkezniük esélyhányadosként (OR) vagy relatív kockázatként (RR) megfelelő 95% -os konfidenciaintervallummal (CI), vagy elegendő adattal azok kiszámításához. Nem humán tanulmányok, esettanulmányok, konferencia-összefoglaló, áttekintés és olyan vizsgálatok, amelyeket elégtelen adatokkal kizártak.

Adatgyűjtés és minőségértékelés

Az egyes vizsgálatokból a következő adatokat vontuk ki: az első szerző neve, a publikáció éve, a vizsgálat neve és periódusa, a vizsgálat helye, a résztvevők jellemzői (nem és életkor), az esetek és a résztvevők száma, az RR-ek vagy a legkülönbözőbb területek 95% -os CI-vel, zavaró tényezők, amelyekhez az elemzés során kiigazítottak. Az anya BMI és ASD kockázataira vonatkozóan kivontuk a dózis-összefüggés adatait is, beleértve az esetek számát és a résztvevőket (vagy személyéveket) és az RR-t (95% CI) a BMI minden egyes kategóriájához.

A megfigyeléses vizsgálatok minőségének értékelésére széles körben használt Newcastle-Ottawa skálát (NOS) 36 alkalmazták a mellékelt vizsgálatok módszertani minőségének értékelésére. Ez a skála legfeljebb kilenc pontot ad minden vizsgálatnak: a vizsgálati csoportok kiválasztása (maximum 4 pont), a vizsgálati populációk összehasonlíthatósága (maximum 2 pont) és az érdekes eredmény megállapítása (maximum 3 pont). A 0–3, 4–6 és 7–9 pontszámot mutató tanulmányokat alacsony, közepes és jó minőségűnek tekintették.

Adatelemzés

A vizsgálatok közötti heterogenitás figyelembevétele érdekében véletlenszerű hatások modelljét alkalmazták az összesített RR és 95% CI kiszámítására a nem referencia (elhízott, túlsúlyos és alsós), szemben a BMI referencia (normál súlyú) kategóriáival és a dózis-válasz elemzés. Az esélyarányokat (OR) egyenértékűnek tekintették az RR-ekkel, mivel az ASD-k elég ritkák voltak. A vizsgálatok közötti heterogenitást Q statisztikák alkalmazásával értékeltük (szignifikancia szint: P 0,10) és én 2 statisztika 37,38 . én 2 A 25% -os, 50% -os és 75% -os értékeket alacsony, mérsékelt és magas fokú heterogenitásnak, 38-nak tekintették. Az alcsoportelemzéseket számos kulcsfontosságú vizsgálati jellemzővel végeztük, beleértve a vizsgálat helyét (Európa, USA), a tanulmány tervezését (prospektív vagy retrospektív), a BMI mérésének idejét (terhesség előtti, terhességi), az ASD megállapítását (szülői jelentés, standard értékelés) ), az anyai életkor (igen, nem), a gyermek neme (igen, nem) és a születési év kiigazítása. Emellett érzékenységi elemzést is végeztünk, hogy feltárjuk az egyes vizsgálatok hatását az összesített eredményre. A lehetséges publikációs elfogultságot Begg tesztje 39 és Egger tesztje 40 vizsgálta .

A dózis-válasz elemzéshez a Grönland és Longnecker 41 és Orsini által javasolt módszer et al. A 42-et a tanulmány-specifikus meredekségek (lineáris trendek) és 95% -os CI-k kiszámítására használták az RR-ek és a CI-k természetes logaritmusaiból a BMI kategóriái között. Ez a módszer megköveteli, hogy legalább három BMI-kategória esetében rendelkezésre álljon az ASD-k és a személyek/főévek száma, és a kategóriák átlagainak vagy mediánjainak rendelkezésre kell állniuk. Amikor a kategóriánkénti átlagos vagy átlagos BMI-t nem jelentették, az egyes kategóriák BMI-jének a felső és az alsó határok középpontját tekintették. Ha a legalacsonyabb és a legmagasabb kategória alsó vagy felső határai nem voltak elérhetőek, akkor feltételeztük, hogy ezeknek a kategóriáknak a hossza megegyezik a legközelebbi kategóriával. A dózis-válasz összefüggés összegzéséhez központosított dózisszinteket használtunk (minden eredeti nem referencia dózis mínusz a referencia dózis egy vizsgálatban). .

Kétlépcsős véletlen hatású dózis-válasz metaanalízist alkalmaztunk az anyai BMI és az ASD 42,44 kockázata közötti potenciális trend vizsgálatára. Először három csomóval kötött korlátozott köbös spline-kat alkalmaztunk az eloszlás letelepedett percentilisében (10%, 50% és 90%) a lehetséges asszociáció modellezésére 44. Ezután a véletlenszerű hatásokkal járó összesített becsléseket levontuk az első szakaszban kapott tanulmány-specifikus együttható-becslések és a variancia/kovariancia mátrixok összesítésével. Számítottuk a P-a nemlinearitás értéke annak a hipotézisnek a tesztelésével, miszerint a második spline együtthatója eltér a nullától. A dózis-válasz elemzésben szereplő vizsgálat során megbecsültük az RR és a megfelelő 95% -os CI értékét a BMI 5 kg/m 2 18-ról 38 kg/m 2 -re történő növekedése esetén. Az adatok elemzéséhez a STATA 12.0 verziót (StataCorp LP, College Station, TX) használtuk, és a szignifikancia szintet 0,05-re állítottuk, ha másképp nem volt meghatározva.

további információ

Hogyan lehet idézni ezt a cikket: Wang, Y. et al. Anya testtömeg-indexe és az autizmus spektrum rendellenességek kockázata utódokban: Meta-elemzés. Sci. ismétlés. 6., 34248; doi: 10.1038/srep34248 (2016).