Anyagcsere-bűnösök elhízott terhességekben és terhességi cukorbetegségben: nagy babák, nagy fordulatok, nagy kép

A Norbert Freinkel-díj 2018. évi előadása

Absztrakt

Bevezetés

A terhesség ereje egyedülálló lehetőséget kínál a klinikusnak és a tudósnak arra, hogy két személy kimenetelét érdemben befolyásolja. Az orvostudomány hatalmas területéről származó megfigyelések alkalmazása az anya és a csecsemő kimenetelének optimalizálása érdekében, amelyet egy placenta megaláz, amely végül meghatározza a magzat expozícióját, rendkívüli kihívás és lehetőség. Belgyógyászként képzett és két orvostudományi professzor ihlette, akik mindketten úttörők voltak a szülészeti orvostudományban. Első 12 évemet a terhesség trombembóliájának klinikai kutatásaival töltöttem, amely akkoriban az anyai halálozás vezető esete volt. Pályafutásom első jelentős fordulatát két endokrinológiai professzor tette lehetővé, akik arra késztettek, hogy értékeljem azokat a mély endokrinológiai változásokat, amelyek az anya fiziológiáját inzulinrezisztens (IR) állapotba alakítják át. Az anyai anyagcsere ezen átalakulása és annak hatása az elhízás és a terhességi diabetes mellitus (GDM) által bonyolított terhességekre a következő 18 év során a kutatási területem lett, és ez a cikk témája.

Infravörös úton megtanult tanulságok egy egérből, amelynek túl sok a placenta növekedési hormonja

Az endokrinológusok klinikai idejük nagy részét elhízással, metabolikus szindrómával vagy cukorbetegséggel küzdő betegeknél próbálják meg csökkenteni az IR-t. Mégis, a terhesség összefüggésében az IR kritikus normális patofiziológiai mechanizmus, amely biztosítja a tápanyag szubsztrát megfelelő ellátását az anyától a növekvő magzatig (4). Sajnos, amikor a csontvázizomban, a zsírszövetben vagy a májon belüli IR és/vagy valamilyen mértékben sérült β-sejt-tartalék megelőzi a terhességet, gyakran elhízott, metabolikus szindrómában szenvedő nőknél és azoknál a nőknél, akiknél GDM alakul ki, a a normális terhesség további terhet ró az anya β-sejtjeire a szekréció fokozása érdekében. Képtelenség kielégíteni ezt az igényt a glükóz, a lipid és az aminosav felesleges expozíciójához vezet a magzati-placenta egységben (5,6). Ez gyakran magzati hiperinsulinémiához vezet, amely 16 hetes terhességgel, fokozott magzati növekedéssel és az anyai szubsztrát túlzott mennyiségű magzati zsírfelhalmozódásával járhat (7).

A következő rejtvényünk az volt, hogy a hPGH miként okozta az IR-t sejtszinten. Ezen transzgénikus hPGH egerek vázizomzatára összpontosítva egy olyan előre nem látható fordulatot fedeztünk fel, amely a hPGH szelektíven növeli a foszfatidillinozitol-3-kináz (PI 3-kináz) p85 szabályozó egységének expresszióját, amely kulcsfontosságú effektor enzim szükséges a glükózfelvétel stimulálásához inzulinérzékeny szövetek. Későbbi kísérletsorozatban a PI 3-kináz alegységének IR-hez kapcsolódó növekedésének paradoxnak tűnő megállapítását végül megoldották. A PI 3-kináz mind egy p85 szabályozó egységből, mind egy katalitikus alegységből (p110) áll, amelyeknek p85-p110 heterodimert kell alkotniuk, és kötődniük kell az 1 inzulinreceptor szubsztrátumhoz (IRS-1) a PI 3-kináz aktiválásához. Amikor a p85 monomert szelektíven túlexpresszálja a hPGH hatása, akkor domináns negatív módon verseng az aktív p85-p110 heterodimerrel az IRS-1-hez való kötődésért, ami az IRS-1-hez kapcsolódó PI 3-kináz aktivitás csökkenését eredményezi. Megerősítettük, hogy a PI 3-kináz aktivitás ezen csökkenése az inzulin szignál útvonal utolsó lépésének gyengülését eredményezte - csökkent a GLUT-4 transzlokációja a plazma membránra (11) (1. ábra). Továbbá, a GH által kiváltott IR felesleg teljesen visszafordítható volt GH-kibocsátó antagonistával (12).

A normál terhesség és a GDM proximális inzulinszignál útjának egyszerű vázlata a vázizomzatban. Az inzulin stimulálja az inzulinreceptor (IR) tirozin-foszforilációját (P), amely hibás a GDM-ben, ami aktiválja az inzulinreceptort az IRS-1 dokkolásába. Miután az IRS-1 foszforilálódik a tirozin doméneken, kiváltja a PI 3-kináz, egy kritikus enzim toborzását a glükóz sejtbe történő transzportjához. A GDM nőknél csökkent az IRS-1 tirozin-aktivációja és az IRS-1 csökkent, részben a fokozott szerin-foszforilációnak köszönhetően, amely fokozza az IRS-1 lebomlását és csillapítja az inzulinjelet. Az IRS-1 bazális szerin-foszforiláció növekedése nem oldódik meg azoknál a GDM-es nőknél, akik szülés utáni tartós glükóz-intoleranciát mutatnak, és a 2-es típusú cukorbetegség kockázata a legnagyobb. A PI 3-kináz egy szabályozó alegységből (p85a) és egy katalitikus alegységből (p110) áll, amelyeknek heterodimert kell alkotniuk a PI 3-kináz aktiválásához. Ha normális terhesség alatt a felesleges p85α monomereket stimulálja a hPGH, akkor a p85-p110 heterodimerrel versenyez az IRS-1-hez való kötődésért, ezáltal csökken az IRS-1-hez társuló PI 3-kináz aktivitás és csökken a GLUT-4 transzlokációja a plazmamembránhoz. A megnövekedett p85 a szülés után megfordítja a hPGH eltűnését.

Inzulin jelző változások a csontváz izomzatában elhízott vagy GDM terhes és szülés utáni nőknél

Bár reméltük, hogy a terhesség alatt a hPGH fiziológiás változásai egyenesen megjósolják a terhességi IR mértékét, McIntyre et al. (16) megállapította, hogy a hPGH nem egyszerű biomarkere annak a többszörös biológiai folyamatnak, amely hozzájárul a terhesség általános IR-jához és a magzat felesleges növekedéséhez, amelyek magukban foglalják a leptint, az adiponektint, a TNF-α-t és az IGFBP1-et is. Catalano és munkatársai (17, 18) szintén kimutatták az adiponektin és a PPARy csökkenését a zsírszövetben, ami szintén szövetspecifikus IR-vel társul. Míg a GDM által bonyolult terhességekben a túlzott vázizom vagy zsíros IR csökkentése életképes célpont lehet az IR csillapításában, az ilyen változásokat vezérlő mechanizmusoknak valószínűleg fontos szerepük van a normális terhességben. Várakozásunk szerint Boyle és munkatársai megfigyelései mellett az inzulinjelzési hibák továbbra is fennállnak a GDM nők vázizomzatában. (19) hogy az AMPK és az oxidatív foszforiláció drámai mértékben csökken a GDM nők vázizmában, specifikus célzott terápiához vagy fizikai aktivitáshoz vezethet a GDM megelőzéséhez és a 2-es típusú szülés utáni cukorbetegség kialakulásához.

Miért szülnek egyedül az elhízással rendelkező nők nagy babákat?

Kontrollált reggeli étkezési vizsgálatok adatai, amelyek a plazma glükóz (A), az inzulin (B) és a TG (C) görbe alatti 4 órás területet mutatják ÉNy-i nőknél, szemben a korai (12–14. Hét) elhízással (OB) rendelkező nőkkel és később (26–28 hét) terhesség alatt, valamint a plazma glükóz (D), inzulin (E) és TG (F) görbe alatti 4 órás terület ÉNy-ban, OB-ban és étrend által kontrollált GDM-ben 28–30 hétig.

Adataink a magasabb glükózszint mellett azt is kimutatták, hogy az éhomi és étkezés utáni inzulinkoncentrációk, valamint a HOMA-IR által becsült IR 50–60% -kal magasabb az elhízásban szenvedő nőknél, mind a korai (∼16. Hét), mind a későbbi terhesség alatt ( 28 hét), összehasonlítva a fix étrendben részesülő északnyugati nőkkel (31) (2B. Ábra). A terhességet megelőző, elhízott nőknél az IR magasabb fokú, amint azt Catalano et al. (34) hiperinsulinémiás euglikémiás clamp vizsgálatokkal egyértelműen korán jelen van, és később a terhesség alatt súlyosbodik. Ez a normális terhesség IR-jére helyezett további anyai IR növelheti az összes tápanyag (beleértve a lipideket és aminosavakat is) hozzáférhetőségét a magzati-placenta egységhez, ami túlzott magzati növekedést eredményez az elhízott nőknél (3. ábra).

Az anyai lipidek alábecsült szerepe a csecsemő zsírosságának közreműködőjeként

Bár a magzat növekedésére összpontosítottak nagyrészt egy glükocentrikus lencsén keresztül, egyre inkább felismerik, hogy nem csak az anyai glükóz járul hozzá a magzati zsír felhalmozódásához, és hogy a trigliceridek (TG) és az FFA-k is jelentős szerepet játszanak (35–39) . Egy másik váratlan fordulat a korábbi CGM-adatainkban (29), amely során az elhízott, kontrollált étrenddel rendelkező nők magasabb 24 órás glikémiás profilokat mutattak, az volt, hogy egyszeri, ∼14–16. Héten mért éhomi TG szorosabban korrelált az NB-vel % zsír a bőrönként, mint bármelyik glikémiás profil a CGM által. A placentának van lipázaktivitása, és egy másik posztdoktori munkatárs fáradhatatlan erőfeszítései azt mutatták, hogy a placenta lipoprotein lipáz aktivitása, amely fontos az anyai TG hidrolízisében a placentán keresztül szállítható FFA-khoz, szoros összefüggésben van az NB% zsírtartalommal a születéskori bőrráncok által r = 0,59; P = 0,006) és még inkább, ha a terhességi életkorra korrigáljuk a szüléskor (r = 0,75; P = 0,0001) (40).