Atópiás dermatitis: globális epidemiológia és kockázati tényezők

Sophie Nutten, PhD

Táplálkozási és Egészségügyi Osztály

Nestlé Kutatóközpont

PO Box 44, CH-1000 Lausanne 26 (Svájc)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Kulcsüzenetek

• Az atópiás dermatitis (AD) gyakori gyulladásos bőrbetegség, amely jelentős terhet ró az egészségügyi ellátásra és a betegek életminőségére.

• Az AD általában kora gyermekkorban kezdődik és lehet az úgynevezett „atópiás menet” kezdeti lépése.

• Az AD előfordulása egyes országokban eléri a 20% -ot a gyermekeknél, és folyamatosan növekszik, és ez nemcsak a fejlett országokat, hanem az alacsony jövedelmű országokat is érinti.

• Az AD összetett betegség, és az allergia és az AD (az allergia oka és/vagy súlyosbító tényezője) kapcsolata továbbra is vitatott.

• A genetika a közelmúltban bebizonyosodott, hogy fontos rizikófaktor az AD-ben, és a filaggrint kódoló génnel való eddigi legszorosabb kapcsolat felkeltette a közelmúltbeli érdeklődést a bőrsorompók károsodásának az AD kialakulásában betöltött szerepe iránt.

• A környezeti tényezők és a mikrobáknak való kitettség szintén elismerik, hogy szerepet játszanak a betegség kialakulásában.

• Az AD egy multifaktoriális betegség, amely különböző endofenotípusokkal rendelkezik.

• Az AD megelőzését a lehető leghamarabb meg kell kezdeni (esetleg még a méhben is), mind a bőrgát, mind az immun/allergia és a környezeti szempontok figyelembevételével.

Bevezetés

Az atópiás dermatitisz (AD), más néven atópiás ekcéma, gyakori krónikus vagy visszatérő gyulladásos bőrbetegség, és világszerte a gyermekek 15-20% -át [1] és a felnőttek 1-3% -át érinti. Az ekcémás viszketéses elváltozások akut fellángolása jellemzi a száraz bőr felett.

Az AD általában kora gyermekkorban kezdődik, és jelentheti az úgynevezett „atópiás menet” kezdeti lépését (1. ábra), amely az atópiás megnyilvánulások természetrajzát mutatja be, amelyet a gyermekkori atópiás betegségek tipikus szekvenciája jellemez, megelőzve a többi betegség kialakulását. allergiás rendellenességek későbbi életkorban [2,3,4]. Az AD-ben szenvedők ötven százalékában egyéb allergiás tünetek jelentkeznek első életévükben, és valószínűleg a betegek 85% -ánál jelentkezik 5 év alatti életkor. A betegek általában késő gyermekkorban kinőik a betegséget, mivel a gyermekkorban kialakuló betegségnek körülbelül 70% -a spontán remisszióban szenved serdülőkor előtt. Azonban a korai gyermekkori AD gyakran jelzi, hogy a gyermek később asztmát és/vagy allergiás náthát (szénanáthát) okozhat [5].

1. ábra

Különböző típusú atópiák előfordulása életkor szerint: Az AD-t az atópiás menet első megnyilvánulásának tekintik. Sokszorosítva Barnetson és Rogers [2] részéről a BMJ Publishing Group Ltd. engedélyével.

Az AD tünetei közé tartoznak a vörös vagy barnás, száraz, repedezett vagy pikkelyes bőrfoltok és viszkető bőr, különösen éjszaka. Csecsemőknél az ekcéma általában apró dudorokként jelenik meg az arcon, míg az idősebb gyermekek és felnőttek gyakran kiütéseket tapasztalnak a térd vagy a könyök (gyakran az ízületek redőiben), a kéz hátán vagy a fejbőrön.

Az AD jelentős terhet ró az egészségügyi ellátás erőforrásaira [6,7,8] és a betegek életminőségére (főleg a viszketés, a foglalkoztatás elvesztése, az ápolásra fordított idő és az anyagi költségek miatti alváshiány miatt) [9,10,11, 12]. Ennek eredményeként fokozott érdeklődés mutatkozik a környezeti kockázatok és a védő tényezők azonosítása iránt.

Járványtan

Becslések szerint az AD prevalenciája 15-20% a gyermekeknél és 1-3% a felnőtteknél, és az incidencia 2-3-szorosára nőtt az elmúlt évtizedekben az iparosodott országokban.

A legértékesebb AD prevalenciára és trendre vonatkozó adatok a gyermekkori asztma és allergiák nemzetközi tanulmányából származnak (ISAAC). Ez a legnagyobb (közel 2 millió gyermek 100 országban) és egyetlen allergiatanulmány, amely valóban globális megközelítést alkalmazott. A vizsgálat erőssége egy egységesen validált módszertan alkalmazása, amely lehetővé teszi az eredmények közvetlen összehasonlítását az egész világon élő gyermekpopulációk között (http://isaac.auckland.ac.nz/index.html).

A tanulmány feltárta, hogy egyes országokban a gyermekek több mint 20% -át érinti az AD, de a prevalencia világszerte nagyban változik. A 6-7 éves korcsoportra vonatkozóan az adatok azt mutatták, hogy az AD prevalenciája Indiában 0,9% és Ecuador között 22,5% között mozgott, az új adatok Ázsiában és Latin-Amerikában magas értékeket mutatnak. A 13-14 éves korcsoportra vonatkozóan az adatok azt mutatták, hogy a prevalencia értékek Kínában 0,2% -tól Kolumbiában 24,6% -ig terjednek. 15% feletti prevalenciát a vizsgált 9 régió közül 4-ben találtak, beleértve Afrikát, Latin-Amerikát, Európát (1 központ Finnországban) és Óceániát [13].

Fontos, hogy a legfrissebb rendelkezésre álló adatok (az ISAAC-tanulmány harmadik fázisa) [14] azt mutatták, hogy míg az AD úgy tűnik, hogy a legnagyobb gyakorisággal rendelkező országokban, például az Egyesült Királyságban és Új-Zélandon fennsíkot ért el, az AD továbbra is növekszik, különösen kisgyermekeknél (6-7 éves kor a 13-14 éves korhoz képest) és alacsony jövedelmű országokban, például Latin-Amerikában vagy Délkelet-Ázsiában, amelyek viszonylag magas prevalenciájú régiókként jelentek meg a nyomon követési adatokban [15 ] (2. ábra).

2. ábra

Világtérképek, amelyek az AD-tünetek gyakoriságának változását mutatják be a 13–14 éves gyermekek körében (a) és a 6–7 éves gyermekek (b) az egymást követő, 5-10 év különbséggel végzett prevalencia-felmérésekben (az ISAAC első és harmadik fázisa között). SE = A változás standard hibája. Sokszorosítva Williams et al. [15] Elsevier engedélyével.

Immun mechanizmusok

Az AD során megfigyelt immunválaszt kétfázisú gyulladás jellemzi. A Th2-torzított immunválasz (IL-4, IL-13, TSLP és eozinofilek) az AD kezdeti és akut fázisában domináns, míg krónikus AD bőrelváltozásokban Th1/Th0 dominanciát írtak le (IFN-γ, IL-12, IL-5 és GM-CSF) [16].

Ezenkívül megváltoznak a szabályozó T-sejtek és a bőr veleszületett immunrendszere [17]. A veleszületett immunrendszer képviseli a fertőzések elleni első védelmi vonalat. AD-ben az antimikrobiális peptidek (a bőr veleszületett immunrendszerének egyik összetevője) csökkenését figyelték meg, és ez megmagyarázhatja a fertőzésekre való hajlamot AD-betegeknél [18]. Konkrétan az AD betegek sérült és egészséges bőrét gyakran gyarmatosítják Staphylococcus aureus amely súlyosbítja vagy súlyosbítja a bőrelváltozásokat [19].

Allergia és AD

Az élelmiszer-szenzibilizáció és az allergia jelenléte az élet elején megjósolja a súlyos AD prognózisát. A korai AD-ben szenvedő gyermekek körülbelül 50-70% -a érzékeny egy vagy több allergénre. Ezek elsősorban élelmiszer-allergének (tehéntej, tyúktojás és földimogyoró a leggyakrabban érintett élelmiszerek) [20], de a házi poratka, a pollen és a háziállatok is. Az ételallergia valójában sokkal gyakoribb az AD-ben szenvedő gyermekeknél, 20–80% közötti összefüggéssel, de 30% körül elfogadottabb.

Az ételallergia és az AD kapcsolata összetett, és különböző szempontokból vizsgálható. A közelmúltban felvetették, hogy az ételallergiának nem lehet ilyen fontos hatása az AD megindítására. A legtöbb esetben az ételallergia nem az AD kiváltó oka („belülről jövő hipotézis”: az AD bőrelváltozásai az allergénekre adott gyulladásos reakció következményei), másrészt súlyosbító tényező lenne AD [21] esetében. Az ételallergiák valóban klinikai megnyilvánulásokkal járnak a bőrön, valamint a gyomor-bélrendszerben és a légzőrendszerben. A bőrreakciók sokfélék lehetnek, de csak néhányuk súlyosbítja az AD-t, és általában késői eseményként jelentkeznek. A bőrreakciók egyébként is túlzott karcoláshoz és a már meglévő ekcéma közvetett súlyosbodásához vezethetnek.

Genetikai tényezők

A genetika szerepét az AD fontos rizikófaktoraként először megfigyelési tanulmányokban találták meg, amelyek pozitív szülői anamnézist írnak le AD-betegeknél, valamint ikertanulmányokban azt mutatták, hogy a monozigóta ikreknél magasabb a konkordancia arány a dizygotikus ikrekhez képest [22]. Ezután a genetikai kapcsolatok elemzése, valamint az asszociációs vizsgálatok számos gént azonosítottak, amelyek az epidermális funkcióhoz vagy az immunrendszerhez kapcsolódnak.

A közelmúltbeli felfedezés a közös funkcióvesztés-változatokról a FLG az epidermális gátfehérjét filaggrint kódoló gén és az AD-vel való szoros összefüggésük [23] fokozott érdeklődéshez vezetett a bőrsorompók károsodásának szerepe iránt az AD kialakulásában, az allergiás szenzibilizáció, valamint az élelmiszer- és légzőszervi allergiák iránt. A filaggrinnek döntő szerepe van a bőrsorompó integritásában. Ez egy fontos epidermális fehérje, amelyre szükség van a corneocyták képződéséhez, valamint az intracelluláris metabolitok előállításához, amelyek hozzájárulnak a stratum corneum hidratációjához és a bőr pH-jához. A nyugatias populáció tíz százaléka és az AD betegek 50 százaléka hordoz mutációt a FLG gén, és 20 mutáció a FLG gént eddig leírtak.

Egyéb bőrrel kapcsolatos gének, mint pl SPINK5/LEKT1 szintén azonosították AD-vel összefüggőnek [24,25], és ezenkívül a DNS metilációjának különböző szövetspecifikus mintáit azonosították az első bizonyítékként az epigenetikus módosítások relevanciájára AD-ban.

Ezek az adatok összességében felkeltették a közelmúltbeli érdeklődést a bőrsorompók károsodásának szerepe iránt az AD és az allergiás szenzibilizáció kialakulásában [26,27].

A bőrgát működésének károsodása

Az ép epidermális gát előfeltétele annak, hogy a bőr fizikai és kémiai gátként működjön. Az epidermisz vagy a lipidösszetétel genetikailag meghatározott változásai hozzájárulnak a bőrsorompó diszfunkciójához, amely gyulladáshoz vezet. Ezenkívül a hibás epidermális gát lehetővé teszi a környezeti allergének könnyebb és fokozottabb behatolását a bőrön keresztül, megkönnyítve az allergének kölcsönhatását a helyi antigént bemutató sejtekkel és az immun effektor sejtekkel. Ez szisztémás IgE-szenzibilizációhoz és átmenethez vezethet a betegség nem atópiás állapotából atópiás állapotba (3. ábra). Ezt hívják „kívül-belüli hipotézisnek”, amely elmagyarázza az összefüggést az AD és az ételallergia, az asztma és az allergiás nátha (atópiás menet) kialakulásának fokozott kockázata között. Az allergiás szenzibilizáció főként másodlagos jelenség lenne az AD-ben, és a betegség fellángolásának fontos kiváltója és a betegség krónikusságának mozgatója. A filaggrin és más gének variációit hordozó, valamint az AD korai és meglehetősen súlyos formájától szenvedő betegeknél a legnagyobb a kockázata az allergiás betegségek és kifejezetten az asztma kialakulásának.

3. ábra

A gének és a környezet a Kr. U. A genetikailag meghatározott bőrzáró diszfunkció és a környezeti tényezők súlyosbító hatása következtében a nem atópiás dermatitis az AD első és legelterjedtebb megnyilvánulása az élet elején. Ezzel párhuzamosan egy atópiás hajlam vesz részt az allergének szenzibilizálásában, ami az IgE-hez társuló AD-formához vezet. A karcolás, bakteriális fertőzések vagy más környezeti tényezők, például a szappan súlyosbító tényezőként hatnak a bőrgátra gyakorolt káros hatásuk miatt.

A bőrsorompó hibája AD-ban szintén hajlamos a kórokozó mikrobák által történő kolonizációra vagy fertőzésre (pl. S. aureus), amelynek exogén proteázai a bőr gátját is tovább károsíthatják.

Ennek a kóros bőrgátnak az okai összetettek, és genetikai és immunológiai tényezők (lásd fent), valamint környezeti tényezők (3. ábra) kombinációjából adódnak. Jellemzően a környezeti kölcsönhatások hozzáadása, például szappannal és mosószerekkel történő mosás tovább ronthatja a gát funkciót.

Környezeti tényezők és mikrobiális expozíció

Az országok közötti és azokon belüli prevalencia jelentős eltérései (például a város városi-vidéki gradiense) a genetikai tényezők mellett környezeti tényezőket is javasolnak, mint a betegségterhelés változásának fő mozgatórugóit. Olyan környezeti kockázati tényezőket javasoltak, mint az éghajlat, a városi és a vidéki környezet, az étrend, a szoptatás és az elválasztás ideje, az elhízás és a testmozgás, vagy a dohányfüst és a szennyezés (1. táblázat).

Asztal 1

Az AD környezeti kockázati tényezői (nem teljes lista)

Tanulmányok szerint a mikrobiális expozíció befolyásolhatja az AD kialakulását (2. táblázat) [28]. A „felülvizsgált” higiéniai hipotézis azt állítja, hogy a prototípusos fertőzések (pl. Hepatitis és tuberkulózis) korai gyermekkori kitettségének, és ezzel együtt bármely mikrobiális expozíciónak a csökkenése [29] növelte az allergiás betegségek iránti hajlamot. Az AD esetében ezt a hipotézist alátámasztották néhány megfigyelés, például, hogy a testvérek közül a legfiatalabbaknál a legalacsonyabb az AD kockázata, vagy hogy az AD kockázata csökken azoknál a csecsemőknél, akik első életévükben nappali ellátásban részesülnek. A farm környezetének (és a különféle mikroflóráknak való kitettség) hatását szintén kohorszokon belül alaposan tanulmányozták [30,31,32,33,34,35]. Az eredmények azt mutatták, hogy a gazdaságban való élés helyett a pasztörizálatlan mezőgazdasági tej fogyasztása az első 2 életévben, valamint a terhes anyák közvetlen érintkezése a haszonállatokkal védőnek tűnt [32,35].

2. táblázat

A mikrobiális expozícióhoz kapcsolódó egyedi tényezők (nem teljes lista)

A háziállatokon végzett vizsgálatok szintén a kutya expozícióját javasolták védőfaktorként [36], míg a macskák expozíciója esetében a helyzet kevésbé egyértelmű és sokkal heterogénebb eredményekkel jár [37]. Az AD kialakulásának kockázata megnő azoknál a csecsemőknél, akik első életévük során csak macskának voltak kitéve, ha filaggrin mutációkat hordoznak. Ez a példa kiemeli a genetika és a környezet összetett kölcsönhatását.

Az antibiotikumok (nem pedig maga az antibiotikumokkal kezelt fertőzés) összefüggésbe hozhatónak tűntek az AD fokozott kockázatával [38,39]. A magyarázat összekapcsolható az antibiotikumok használatával kapcsolatos mikrobiota-változásokkal, tudva, hogy a mikrobiota befolyásolja az immunválaszt. Valójában vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az élet későbbi szakaszában kialakuló gyermekek korai bélmikrobiota különbözik azoktól a gyermekektől, akiknél nem alakul ki AD, mind összetételüket [40,41,42,43], mind sokféleségüket tekintve [44]. Újabban a bőr mikrobiotáját javasolják, hogy vegyen részt a bőr immunrendszerének homeosztázisában, és hatással lehet az AD-re is [45].

Az AD megelőzése

Figyelembe véve az egészségügyi erőforrásokra nehezedő terheket, a betegek és gondozóik életminőségére gyakorolt hatást, valamint annak egyre növekvő bizonyítékát, hogy az AD más allergiás fenotípusokba is átjuthat, egyértelmű szükség van a betegségek megelőzésének javítására [46]. A patoetiológia és az AD környezeti kockázati tényezőinek még mindig növekvő megértése hozzájárul ehhez a célhoz [47].

A betegség gyermekkori előfordulása miatt a megelőzés a perinatális periódusra összpontosul. Elismert tény, hogy a megelőzésnek a lehető leghamarabb meg kell kezdődnie (akár méhen belül is), célozva a bőrgátat, az immun/allergia és a környezeti szempontokat.

Csecsemőtáplálás

A szoptatás védő tényező, annak ellenére, hogy kevés bizonyíték bizonyítja, hogy a 3 hónaposnál idősebb kizárólagos szoptatás védelmet nyújt [48]. Míg korábban már javasolták az élelmiszer-kerülést, a legújabb megfigyelési tanulmányok eredményei azt mutatták, hogy a szilárd anyagok bevezetésének késleltetése az AD kockázati tényezője [49,50,51,52,53], és ma már a tolerancia indukcióját támogató módszereket alkalmazzák. Azoknál a csecsemőknél, akik nem szoptathatók, anyatej-helyettesítő tápszereket fejlesztettek ki. Részletesen, részben hidrolizált vagy nagymértékben hidrolizált tápszereket javasolnak az allergiában veszélyeztetett csecsemők és a tehéntej-allergia tüneteivel már rendelkező csecsemők beillesztésére. Intervenciós vizsgálatok kimutatták, hogy a részben hidrolizált tejsavó-tápszerrel történő tartós táplálás, összehasonlítva a tehéntej-tápszerrel, a veszélyeztetett csecsemőknél az infantilis AD körülbelül 45% -os csökkenését eredményezheti [54,55]. A német csecsemőtáplálkozási beavatkozás (GINI) tanulmány még 10 éves korig jelentős AD-kockázat-csökkenésről számolt be azoknál a csecsemőknél, akik tejsavó-alapú, részben hidrolizált tápszert kaptak, és azoknál, akik extenzíven hidrolizált kazein-tápszert kaptak [56,57,58] . A megfigyelés egyik hihető mechanizmusa az, hogy alacsony fehérje vagy peptidek (például hidrolizált fehérjék) kitettség oktathatja az immunrendszert a tolerancia kialakítására.

A bélflóra modulálása

A pre- és probiotikumokat a prenatális és/vagy posztnatális időszakban is alkalmazták, hogy megkíséreljék módosítani a bél mikrobiotáját a sokszínűség és az „egészségesebb” összetétel felé. Különböző probiotikumokat (főként Lactobacillusokat és Bifidobacteriumokat) használtak külön-külön vagy kombinációban, és különböző időszakokban (prenatálisan és/vagy posztnatálisan) adtak be. Egy nemrégiben készült metaanalízis a probiotikumok terhesség és korai életkorban történő fogyasztását az AD relatív kockázatának 21% -os csökkenésével hozta összefüggésbe [59]. Biztató eredményeket értek el a prebiotikumok (a probiotikumok növekedését és aktivitását indukáló szubsztrátok) esetében is. Egy Cochrane-áttekintés és egy metaanalízis nemrégiben azt mutatta, hogy a prebiotikumok postnatalis időszakban történő alkalmazása 2 éves korban 30% -kal csökkentheti az AD-t [60]. A vizsgálatok heterogenitása miatt azonban további kutatásokra van szükség, mielőtt az pre- és/vagy probiotikumok rutinszerűen ajánlhatók lennének az AD megelőzésének hatékony eszközeként [61].

Étrend-kiegészítő

Az étrend-kiegészítéseket (vitaminok, cink, szelén, olajok stb.) Prenatálisan vagy postnatálisan is tesztelték [62]. Immunmoduláló hatása miatt a D-vitamint az AD megelőzésének összefüggésében tanulmányozták; az eredmények azonban továbbra is ellentmondásosak. Számos tanulmány azt is sugallta, hogy a terhesség alatti magas halfogyasztás csökkentette az AD kialakulásának kockázatát a csecsemőben [63]. Hasonló eredményeket értünk el, amikor a halat késői csecsemőkorban fogyasztották [64,65].

A bőrgát lebontásának megakadályozása

Az AD-iniciációban betöltött fő szerepe miatt a bőrgát védelmének erőteljes intézkedésnek kell lennie a megelőzésben, különösen azoknál a gyermekeknél, akik bőrgát-génmutációkat hordoznak, és a bőrzáródás károsodásának korai jeleit mutatják. Ezenkívül a bőrsorompó az ekcéma allergiás légúti betegségekké válásának elsődleges megelőzésének célpontja lehet. Bíztató eredményeket értek el a bőrpuhítók alkalmazásával, a szappankerüléssel kombinálva, és nagyszabású randomizált klinikai vizsgálat van folyamatban (Barrier Enhancement for Eczema Prevention tanulmány; http://www.beepstudy.org).

Következtetés

Az AD egy multifaktoriális, krónikus gyulladásos és heterogén bőrbetegség, amely genetikai, immun és környezeti tényezők közötti kölcsönhatásokból következik be. A legtöbb országban gyakori, bár a prevalencia az egész világon nagyon eltérő. A legfrissebb adatokból kiderült, hogy az AD a fejlett és a fejlődő országok betegsége is, a szegényebb országokban pedig az AD szűkös erőforrásokért fog versenyezni. Az AD a legtöbb országban való jelenléte és növekvő gyakorisága miatt jelentős közegészségügyi problémává vált, és egyre több bizonyítékkal rendelkezik arra nézve, hogy más allergiás fenotípusokká válhat. Az elmúlt években jelentős javulás tapasztalható a bőrgát, a genetikai és az immunológiai tényezők közötti kölcsönhatások megértésében. A betegség jobb megelőzéséhez fontos a legfontosabb környezeti kockázati tényezők jobb megértése, amelyeket befolyásolni, megváltoztatni vagy módosítani lehet.

Közzétételi nyilatkozat

A szerző nem jelent be összeférhetetlenséget.