Campus Alert

Egy újonnan felfedezett szerepben a retinaldehid korlátozza a zsírsejtek fejlődését

Az amerikaiak riasztó ütemben híznak. Míg az elhízási járvány nagy része a helytelen étrendnek és a testmozgás hiányának tulajdonítható, más enyhítő tényezőket is figyelembe kell venni. A tudósok megvizsgálták az elhízással kapcsolatos gének - például a leptin hormon és receptorai - polimorfizmusait, hogy megmagyarázzák, miért egyes emberek felhalmozódnak a fontokon, míg mások továbbra is soványak, de új magyarázatra lehet szükség.

a-vitamin

Jorge Plutzky, a HMS orvostudományi docense a Brigham és Női Kórházban, Ouliana Ziouzenkova, a BWH orvostudományának HMS oktatója és munkatársai felfedezték, hogy az egerek zsírtermelését és az étrend okozta elhízást az A-vitamin származék retinaldehid szabályozza. A Nature Medicine május 27-én közzétett megállapítása drámai módon megváltoztathatja a kutatók véleményét az elhízásról és magáról a retinoidról, amelyről eddig úgy gondolták, hogy csak egy biológiai szerepe van az emberekben - mint fotofor a szemben.

Plutzky az anyagcsere és az érelmeszesedés kapcsolatával kapcsolatos munkája miatt érdeklődött a retinaldehid iránt. Laboratóriumában tanulmányozzák a szteroid hormon receptor fehérjék családjának, az úgynevezett peroxiszóma proliferátor-aktivált receptoroknak (PPAR) a működését. A retinoid X receptorral (RXR) együtt a PPAR-k heterodimereket képeznek, amelyek aktiválják a gén transzkripcióját és számos biológiai folyamatot szabályoznak, beleértve az energia-anyagcserét, a zsírsejt-termelést és az inzulinérzékenységet. A receptorok nemrégiben hírekbe kerültek, mert a PPAR-gamma agonistát, a roziglitazont, amelyet millió 2-es típusú cukorbetegség használ, a szívbetegségek fokozott kockázatához kötik. Ironikus módon: "a PPAR-ok egyik érdekessége, hogy míg a kábítószer-szűrés olyan szerek azonosításához vezetett, amelyek aktiválhatják őket, a PPAR-ok endogén természetes partnereinek identitása nagyrészt homályban maradt" - mondta Plutzky. Hasonló kérdések és viták vannak az RXR esetében is.

Ennek megoldása érdekében Plutzky és munkatársai újraértékelni kezdték a retinoidok biológiai szerepét, amelyek a béta-karotinból származnak az étrendben. A szervezetben a béta-karotin retinollá (A-vitamin) alakul át, amelyet ezután kétlépéses folyamatban oxidálnak, először retinaldehiddé, majd retinsavvá. Ez utóbbit régóta tekintik a retinoid receptorok egyetlen aktivátorának. "A legtöbb tankönyv szerint a retinaldehid csak a retinsav prekurzoraként szolgál, a biológiai szerepen kívül más, mint a szemben való működése" - mondta Plutzky.

Ennek ellenére Ziouzenkova azt találta, hogy az alkohol-dehidrogenáz és a retinaldehid-dehidrogenáz, a retinaldehid termeléséért és lebontásáért felelős két enzim, az adipocitákban és az adipogenezis során különböző módon expresszálódik. Megállapította, hogy míg a preadipociták főleg alkohol-dehidrogenázt expresszálnak, a differenciált adipociták túlnyomórészt retinaldehid-dehidrogenázt expresszálnak. Ziouzenkova azt is megállapította, hogy az alkohol-dehidrogenáz expressziója szignifikánsan magasabb volt a sovány egerek zsírjában, mint az elhízott állatoké.

"Úgy gondoltuk, hogy ha a retinaldehidet előállító enzim jelen van és szabályozott a zsírszövetben, akkor talán a retinaldehidnek ott is fontos szerepe van" - mondta Ziouzenkova. Éppen ezt találták.

Fat Volume Control

Amikor a kutatók technikákat alkalmaztak a retinaldehid csapdázására és pontos mérésére, azt találták, hogy nemcsak alacsony zsírtartalmú, hanem sovány egereknél is majdnem ötször magasabb, mint elhízott állatoknál, ami arra utal, hogy a retinoid zsírszövetben működhet hogy csökkentse az adipogenezist. Ennek az ötletnek a tesztelésére a kutatók retinaldehidet adtak az adipocita prekurzorokhoz. Ez elnyomta a kulcsfontosságú adipogén gének, köztük a fő adipogén citokin, az adiponektin expresszióját. "In vitro azt láttuk, hogy retinaldehiddel kikapcsolhatjuk az adipogenezist, még a rosiglitazon, egy erős adipogén stimuláns jelenlétében is" - mondta Plutzky. De vajon a retinoidnak ugyanolyan hatása lenne-e in vivo?

A kutatók egy retinaldehid-dehidrogenáz gént (Raldh) nem tartalmazó egér törzs felé fordultak ennek a lehetőségnek a tesztelésére. Habár a Raldh-negatív állatok retinaldehidszintje magasabb, mint a normál egereknél, normális körülmények között nincs korábban közölt metabolikus fenotípusuk. De amikor Plutzky, Ziouzenkova és kollégáik magas zsírtartalmú étrendet etettek az egerekkel, a Raldh1-es kieséseket megvédték az elhízástól, sőt a cukorbetegségtől is. A zsíros étrend mindössze hat hónapja után a normál egerek jelentős súlyt kaptak (lásd a képeket). A Raldh-kiesések viszont, ugyanannyi táplálékot és vizet fogyasztva, mint a kontroll állatok, 93 százalékkal kevesebb súlyt gyarapodtak, kisebb zsírsejtjeik voltak, sokkal kevesebb a szubkután és a zsigeri zsír, és jobban teljesítettek a glükóz- és inzulin-tolerancia tesztekben. "Az összes tényező, amelyet megvizsgáltunk, illeszkedik ahhoz a tényhez, hogy a retinaldehid blokkolja az adipogenezist" - mondta Plutzky.

Mégis azt lehetne állítani, hogy a Raldh-negatív egerekben észlelt hatások a retinol vagy a retinsav szintjének változásaiból származhatnak. A kutatók tehát egy másik egérmodellhez fordultak, hogy megerősítsék, hogy a retinaldehid volt a kulcsfontosságú tényező. Magát a retinaldehidet vagy a citralot, egy természetes retinaldehid-dehidrogenáz-gátlót adták be a jól jellemzett ob/ob egérnek, amelyből hiányzik a leptin, és rendszeres táplálékkal etetve több mint duplája lesz a normál egér méretének. Három hét elteltével a citral vagy retinaldehiddel rendelkező ob/ob egerekben körülbelül 15 százalék volt a szubkután testzsír, szemben a placebót, A-vitamint vagy retinsavat kapott egerek 19 százalékos szubkután zsírjával. Az egereknél jobb volt a glükóz tolerancia is.

"Az, hogy a retinaldehidnek és a retinsavnak eltérő hatása volt ezekre az egerekre, erősen támogatta azt az elképzelést, hogy a retinaldehid maga az anyagcsere szereplője, és nem egyszerűen a retinsav elődje" - mondta Plutzky.

A cukorbetegség másfajta támadása

A retinaldehid pontos működése nem világos, de úgy tűnik, hogy összefügg a PPAR-okkal, a retinoid receptorokkal és az általános anyagcserével. A kutatók azt találták, hogy a Raldh-negatív állatok anyagcseréje magasabb és testhőmérséklete magasabb, mint a kontroll állatoké, ami segít megmagyarázni, miért nem híznak. A retinoid a PPAR-gammához is kötődik, bár gyengén, és gyengíti az adiponektin és az adipogenezis növekedését, amelyet a PPAR-gamma agonista rosiglitazon vezérel. Plutzky és munkatársai azt is megállapították, hogy a retinaldehid retinoid X receptor- és független hatással van mind a lipidsejtek prekurzoraira, mind a retinoidkötő fehérjéhez 4, amely retinoid hordozófehérjéhez kötődik, amelyet a HMS kutatója, Barbara Kahn a cukorbetegséghez kapcsolt.

Paradox módon, a PPAR-gamma agonistákat, például a roziglitazont, a cukorbetegség kezelésére használják, mert segítik az adipogenezist, így csökkentik a szérum zsírsavak és a glükóz mennyiségét. "Több adatsor, köztük néhány tanulmányunk is azt sugallja, hogy e receptorok erőteljesebb aktivátorainak követése helyett valamilyen terápiás előnye is lehet" - mondta Plutzky.

Ami azt magyarázza, hogy egyesek miért alkalmasabbak a hízásra, ez a munka egy teljesen új lehetőségvilágot nyit meg. Plutzky és munkatársai azt fontolgatják, hogy a retinaldehid-dehidrogenáz gén polimorfizmusai összefüggenek-e például az elhízással. "A retinaldehid egyik érdekessége, hogy képződése kontrollpont, mert a retinsavvá való átalakulás visszafordíthatatlan" - mondta. A legfrissebb eredmények új betekintést nyújtanak az energiamérleg szabályozásába, és új módszerekhez vezethetnek a túlzott súlygyarapodás visszafordításához.