Az adipocita-specifikus glükokortikoidok inaktiválása véd az étrend okozta elhízás ellen

Absztrakt

11βHSD, 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz
11DHC, 11-dehidrokortikoszteron
aP2, adipocita zsírsavat kötő fehérje
BAT, barna zsírszövet
DEXA, kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer
GC, glükokortikoid
GR, GC receptor
HFD, magas zsírtartalmú étrend
ISWAT, intrascapuláris fehér zsírszövet
MAT, mesenterialis zsírszövet
PGAT, perigonadalis zsírszövet
SCAT, szubkután zsírszövet
WT, vad típusú

A glükokortikoidok (GC) kritikus szerepet játszanak többféle anyagcsere-folyamatban, ideértve a glükóz homeosztázist, az inzulinérzékenységet, a lipidanyagcserét és az adipogenezist. A GC-felesleg, legyen az endogén (Cushing-szindróma) vagy exogén, elősegíti a zsigeri elhízást, az inzulinrezisztenciát, a diszlipidémiát és a magas vérnyomást (1). A metabolikus rendellenességek hasonló konstellációja összefügg az idiopátiás elhízással, és meghatározza a sokkal gyakoribb metabolikus szindrómát (1,2). Míg a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyének finom változásairól beszámoltak az idiopátiás elhízásban és a metabolikus szindrómában, a megnövekedett keringő GC-k esetében nem sikerült egyértelmű szerepet meghatározni (3).

A GC hatása a célszövetekben azonban nem csak a keringő GC koncentrációtól és a sejtes GC receptor (GR) expressziótól függ, hanem a szöveti specifikus intracelluláris GC metabolizmustól is a 11β-hidroxi-szteroid dehidrogenázok (11βHSD-k) által (4). A 11βHSD-k a prereceptor szintjén katalizálják a hormonálisan aktív 11β-hidroxilezett GC-k (humán kortizol és egerekben kortikoszteron) és hormonálisan inaktív 11β-keto metabolitjaik (kortizon emberben és 11-dehidrokortikoszteron [11DHC] egerekben) interkonverzióját. ). A 11βHSD két izoformáját azonosították. A 11βHSD1 egy alacsony affinitású NADPH-függő reduktáz, amely elsősorban a GC célszöveteiben, például májban, zsírszövetben és a központi idegrendszerben expresszálódik, ahol felerősíti a helyi GC hatást. A 11βHSD2 egy nagy affinitású NAD-függő dehidrogenáz, amely elsősorban mineralokortikoid célszövetekben, például vesében expresszálódik, ahol erőteljesen csökkenti a lokális GC-hatást, biztosítva ezzel, hogy csak a nem szubsztrát aldoszteron férjen hozzá a természetéből adódóan nem szelektív mineralokortikoid receptorokhoz.

Gyorsan halmozódnak a bizonyítékok, amelyek alátámasztják a 11βHSD1 szerepét a zsigeri elhízás és a metabolikus szindróma patogenezisében. A rágcsálók elhízásának számos modelljében a 11βHSD1 csökken a májban és fokozódik a mesenterialis zsírszövetben (MAT), beleértve a leptinrezisztens Lepr fa/Lepr fa patkányokat (8,9) és a leptinhiányos Lep ob/Lep ob egereket (10). Számos tanulmány kimutatta, hogy a 11βHSD1 aktivitása és expressziója a szubkután zsírszövetben (SCAT) pozitívan korrelál az elhízással és az inzulinrezisztenciával mind a férfiak, mind a nők körében (11–17). Ezenkívül a 11βHSD1 lokusz polimorf változékonysága összefügg a megnövekedett derék/csípő arányával felnőtteknél (18), valamint a testösszetételével és az inzulinrezisztenciával a gyermekeknél (19).

Mint ilyen, a 11βHSD1-et új terápiás célpontként javasolták az elhízás és a metabolikus szindróma kezelésére. Az elhízott rágcsálókban a 11βHSD1 farmakológiai gátlása valóban javítja a glükóz toleranciát, az inzulinérzékenységet és a lipidprofilt (20–22). Míg az ilyen kezelés a máj génexpressziójának változásával jár, a zsírszövetet még nem értékelték (20,21). Hasonlóképpen, az összes szövetben a 11βHSD1 megcélzott megzavarása esetén az egerek csökkentik a súlygyarapodást a magas zsírtartalmú étrenden (HFD), csökkentik az éhgyomorra adott glükoneogén választ, javítják a glükóztoleranciát és az inzulinérzékenységet, valamint az ateroprotektív lipidprofilokat annak ellenére, hogy a szérum kortikoszteronszintje szerényen megemelkedett 23–25). Ez a kedvező metabolikus fenotípus mind a májban (24), mind a zsírszövetben (25) javuló GC-vel kapcsolatos metabolikus funkciókkal jár. Mindazonáltal mind a farmakológiai gátlás, mind a 11βHSD1 célzott géndeléciója minden szövetet befolyásol, ezért minden egyes szövet relatív hozzájárulása a teljes metabolikus fenotípushoz nem világos.

A transzgénikus egérmodellek betekintést nyújtottak a 11βHSD1 szerepébe az egyes szövetekben. Az egerek adipocita-specifikus 11βHSD1 túlzott expressziójával, amelyet az egér adipocita zsírsavkötő fehérje (aP2) promotere hajtott, zsigeri elhízás és metabolikus szindróma alakul ki (10,26). Ezzel szemben a humán apolipoprotein E promóter által vezérelt 11βHSD1 májspecifikus túlzott expressziójú egereknél elhízás nélkül inzulinrezisztencia, diszlipidémia és magas vérnyomás alakul ki (27). Ezek az adatok azt sugallják, hogy a zsírszövetben a GC amplifikáció, nem csak a máj, hozzájárul az általános energiaegyensúlyhoz. Nem ismert, hogy a zsírszövetben lévő 11βHSD1 hozzájárul-e a metabolikus szindróma egyéb, májtól független jellemzőihez. Továbbá nem vizsgálták a 11βHSD1 által kizárólag zsírszövetben történő GC regeneráció gátlásának vagy hiányának fenotípusos következményeit.

Feltételeztük, hogy az aktív GC-k csökkentése kizárólag a zsírszövetben fontos meghatározója a kedvező metabolikus fenotípusnak az energia homeosztázis és a metabolikus szindróma jellemzői szempontjából. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez létrehoztuk az adipocita-specifikus GC inaktiváció állatmodelljét a h11βHSD2 méhen kívüli túlexpresszióján keresztül, egér aP2 promoter irányítása alatt.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Az aP2-h11βHSD2 konstrukció és transzgenikus egerek előállítása.

Az egér aP2 promoter -5,4 - +21 pozíciójának megfelelő 5,4 kb méretű fragmenst (a BM Spiegelman szolgáltatta) ligáltuk egy 1,9 kb méretű fragmenshez, amely a humán placenta 11βHSD2 cDNS -133-1774 pozíciójának felel meg, beleértve annak natív poliadenilezését. jel (28,29). A linearizált 7,3 kb nagyságú NotI-SalI aP2-h11βHSD2 konstrukciót FVB egerekből származó megtermékenyített zigóták pronukleusaiba injektáltuk és álterhes nőkhöz helyeztük. Az utódokat a farok DNS PCR-jével genomiális integráció céljából a következő h11βHSD2-specifikus primerek alkalmazásával szűrtük: előre 5'-CGGCCGTGGCGCTACTCAT, reverz 5′-GGGAAGGGCCGGGGCTCAGGTTT.

RNS extrakció és génexpresszió elemzés.

11βHSD1 és 11βHSD2 aktivitás.

Az aktivitásokat a korábban leírtak szerint vizsgáltuk (28,30). A 11βHSD2 dehidrogenáz aktivitást úgy határoztuk meg, hogy megmértük a tríciumos kortikoszteron (10 nmol/l) átalakulását 11DHC-vé felesleges (400 μmol/l) enzim-specifikus kofaktor (NAD + 11βHSD2 és NADPH 11βHSD1 esetén) jelenlétében. A reakciók 0,1 mg/ml fehérjét tartalmaztak, 10 perc inkubációs idővel. A 11βHSD1 reduktáz aktivitást ugyanúgy határoztuk meg, szubsztrátként triciált 11DHC-t használva, de 0,2 mg/ml fehérjével és 30 perces inkubálással. A fehérjekoncentrációt és az inkubációs időket úgy optimalizáltuk, hogy az aktivitás lineáris tartományban legyen a termék képződéséhez. A reakciókat két példányban futtattuk, párhuzamosan futtatott üres tesztekkel. A szteroidokat etil-acetáttal extraháltuk, vékonyréteg-kromatográfiával szétválasztottuk, az ismert standardokhoz képest migrációval azonosítottuk, és foszfor-képalkotó trícium-szűrővel (Fuji) számszerűsítettük.

Vérelemzés.

A plazma glükózszintjét One Touch FastTake glükométerrel (LifeScan) határoztuk meg. A szérum inzulint egy Ultra Sensitive Mouse Insulin ELISA Kit (CrystalChem) segítségével határoztuk meg. A szérum kortikoszteront patkány kortikoszteron radioimmunassay kit (ICN Pharmaceuticals) segítségével határoztuk meg.

Statisztikai analízis.

Az adatokat átlag ± SE-ként fejezzük ki. A csoportok közötti összehasonlítást nem párosított kétfarkú Student-tesztekkel vagy egy- vagy kétirányú ANOVA-val végeztük, adott esetben a genotípussal és/vagy az étrenddel mint változókkal. Ahol az ANOVA különbségeket talált, post hoc Tukey többszörös összehasonlító teszteket hajtottak végre. A hosszanti testtömeg, valamint a glükóz- és inzulin-tolerancia tesztek esetében összehasonlításokat kétirányú ANOVA-val végeztek, ismételt mérésekkel. Az energiakiadási adatok esetében az összehasonlításokat vegyes modellanalízissel végezték.

EREDMÉNYEK

A 11βHSD2 expressziója és aktivitása kizárólag transzgenikus egerek zsírszövetében fokozódik.

A transzgénikus egerek életképesek és termékenyek voltak az utódokkal a várható mendeli arányban. Mivel az endogén 11βHSD2 a vesében elegendő ahhoz, hogy a kortikoszteront teljes mértékben inaktiválja ebben a szövetben, a cél transzgénikus egerek létrehozása volt, amelyek egér „vese” szintjén a h11βHSD2 a zsírszövetben volt. Az adatokat egy reprezentatív vonalon mutatjuk be (1. ábra). A h11βHSD2 transzgént a transzgénikus egerek összes zsírszövet-raktárában expresszálták, beleértve a SCAT, MAT, perigonadalis zsírszövetet (PGAT), perirenalt és retroperitoneális zsírszövetet (PRRP), intrascapularis fehér zsírszövetet (ISWAT) és barna zsírszövetet (BAT) ( 1A. Ábra). A h11βHSD2 relatív expressziója szignifikánsan nagyobb volt, mint az endogén m11βHSD1 expresszió, a h11βHSD2 és az m11βHSD1 expresszió aránya SCAT-ban 2,55 ± 0,65, illetve 12,74 ± 4,84 volt chow-, illetve HFD-vel táplált egerekben. A h11βHSD2 expressziója hiányzott a transzgénikus egerek nem adipózos szöveteiből, beleértve az egész agyat, a vázizomzatot, a májat és a vesét, és hiányzott a WT egerek összes fenti szövetéből is (az adatokat nem mutatjuk be).

Hasonlóképpen, 11βHSD2 aktivitást detektáltak a transzgénikus egerek összes zsírszövet-raktárában (1B. Ábra). Az egér vese százalékos aktivitásában kifejezett 11βHSD2 aktivitás transzgénikus egerekben a következő volt: transzgén-chow: SCAT 137,73%, BAT 111,35%, PGAT 139,16%, ISWAT 152,72% és MAT 52,74%; transzgén-HFD: SCAT 246,12%, BAT 87,18%, PGAT 155,36%, ISWAT 168,44% és MAT 49,74%. A 11βHSD2 aktivitás szignifikánsan magasabb volt transzgénben, mint a WT egerekben (1C. Ábra). Míg az endogén 11βHSD2-t önmagában az adipocytákban nem jelentették, az érrendszeri endotheliumban alacsony szintről számoltak be (31). Az endogén m11βHSD2 expressziója, ellentétben a h11βHSD2 transzgénnel, rendkívül alacsony volt az egér veséjéhez viszonyítva, és nem különbözött a genotípusoktól egy adott étrenden (m11βHSD2/18S WT-chow esetében 0,007 ± 0,002, transzgén-chow 0,009 ± 0,002, WT- HFD 0,015 ± 0,002 és transzgén-HFD 0,014 ± 0,002), ami arra utal, hogy a 11βHSD2 aktivitás különbsége inkább a h11βHSD2 transzgénnek tulajdonítható, mint az endogén m11βHSD2.

A GC hatásának egyéb meghatározói és a GC expozíció szisztémás indexei nem különböznek a transzgénikus és a WT egerek között.

A 11βHSD1 expressziója (1. táblázat) és aktivitása (1D. Ábra) a SCAT-ban hasonló volt a WT és a transzgénikus egerek között. Mindkét genotípus esetében a 11βHSD1 expressziója és aktivitása csökkent volt HFD-s egerekben a chow-étrendhez képest, összhangban a korábban közzétett adatokkal, amelyek azt mutatták, hogy egerekben a 11βHSD1-et HFD-vel csökkentették (32). A SCα-ban a GRα expressziót (1. táblázat) a genotípus vagy az étrend nem befolyásolta szignifikánsan. Ezenkívül a szérum kortikoszteron és a szisztémás GC expozíció különféle indexei, beleértve a tímussúlyt, a mellékvese súlyát, a csontsűrűséget, a sovány testtömeget és a naso-anális hosszat, szintén hasonlóak voltak a WT és a transzgénikus egerek között (2. táblázat).

A transzgénikus aP2-h11βHSD2 egerek ellenállnak a HFD súlygyarapodásának.

A HFD-vel táplált mindkét genotípusú egerek szignifikánsan nagyobb súlyt nyertek, mint az egerek, akik a chow-étrendet táplálták (testsúly a 24. héten: WT-chow 32,87 ± 0,54 g, transzgén-chow 32,82 ± 0,52 g, WT-HFD 44,52 ± 0,66 g és transzgénikus HFD 40,80 ± 1,04 g). A WT és a transzgén egerek táplálékának tápláléka a chow étrenddel hasonló volt a 24 hetes vizsgálat során. Ezzel szemben a HFD-vel táplált transzgénikus egerek lényegesen kisebb súlyt nyertek, mint a HFD-vel táplált WT egerek (2. ábra).

A HFD-n lévő transzgenikus aP2-h11βHSD2 egerek testzsírszintje csökkent.

A zsírtömeg százalékos aránya a DEXA-val (3A. Ábra) megnőtt a HFD-vel táplált mindkét genotípusú egerekben az egerek étrendjével táplált egerekhez képest (WT-chow 20,56 ± 0,57%, transzgén-chow 20,78 ± 0,82%, WT-HFD 37,78 ± 0,75%, és transzgén-HFD 34,11 ± 1,21%). A zsírtömeg százalékos aránya a DEXA szerint hasonló volt a WT és a transzgénikus egerek között, akik a chow étrendet táplálták. Ezzel szemben a HFD-vel táplált transzgénikus egerek zsírtömeg-százaléka lényegesen alacsonyabb volt, mint a HFD-vel táplált WT-egereknél. A DEXA által meghatározott sovány testtömeg és a lineáris növekedés egyik diéta során sem különböztek szignifikánsan a genotípusok között (2. táblázat). A teljes zsírpárna súlya (3B. Ábra) megnőtt a HFD-vel táplált mindkét genotípusú egerekben az egér táplálékkal etetett egerekhez képest (teljes zsírpárna súlya: WT-chow 2,70 ± 0,12 g, transzgén-chow 2,93 ± 0,28 g, WT-HFD 7,38 ± 0,43 g, és transzgén-HFD 5,51 ± 0,55 g). Az összes zsírpárna súlya hasonló volt a WT és a transzgenikus egerekben, amelyek etették a chow étrendet. Ezzel szemben a HFD-vel táplált transzgénikus egerek összes zsírtartalma szignifikánsan alacsonyabb, mint a HFD-vel táplált WT egerek. Ez a különbség az összes zsírpárna tömegében elsősorban a SCAT depó csökkent zsírtömegének és kisebb részben a perirenal plusz retroperitoneális zsírszövet és ISWAT depóknak köszönhető (3C. Ábra).

A transzgenikus aP2-h11βHSD2 egerek csökkent táplálékfelvételt és megnövekedett energiafelhasználást jelentenek.

Az átlagos napi (4A. Ábra) és a kumulatív (4B. Ábra) táplálékbevitel alacsonyabb volt a transzgénikus állatokban, összehasonlítva a HFD-vel kezelt WT egerekkel (átlagos napi táplálékfelvétel WT-HFD esetén 5,95 ± 0,25 g, szemben a transzgénikus HFD 5,21 ± 0,23 g; kumulatív) táplálékfelvétel WT-HFD esetén 71,40 ± 2,95 g, szemben a transzgén-HFD 62,50 ± 2,80 g). Ezenkívül az oxigénfogyasztás (V o 2) szignifikánsan megnőtt a transzgénekben a WT egerekhez képest (WT-HFD 3 016 ± 34 mg · ml –1 · h -1 –transzgenikus-HFD 3 238 ± 34 mg · ml −1 · h −1) (4C. Ábra). A transzgenikus egerek oxigénfogyasztásának ez a növekedése a 24 órás ciklus alatt volt megfigyelhető minden nap a vizsgálati időszak alatt (4D. Ábra).

A transzgénikus aP2-h11βHSD2 egereknél javult a glükóz tolerancia és az inzulinérzékenység.

Az éhomi plazma glükózszint (5A. Ábra) magasabb volt a HFD-vel táplált WT egerekben a Chow étrenddel táplált WT egerekben, de nem különbözött a HFD-vel táplált transzgén egerekétől a transzgén egerek Chow étrendjével összehasonlítva (WT-chow 134 ± 7 mg/dl, WT -HFD 155 ± 5 mg/dl; transzgén-chow 137 ± 5 mg/dl, transzgén-HFD 148 ± 6 mg/dl). Az éhomi plazma glükóz nem változott szignifikánsan a WT és a transzgén egerek között egyik diétán sem. Az éhomi szérum inzulin (5B. Ábra) magasabb volt a HFD-vel táplált WT egerekben a Chow étrendet tápláló WT egerekben, de nem különbözött a HFD-vel táplált transzgén egerektől a transzgén egerek Chow étrendjéhez viszonyítva (WT-chow 0,4190 ± 0,0336 ng/ml, WT -HFD 0,7331 ± 0,0886 ng/ml; transzgén-chow 0,2893 ± 0,0285 ng/ml, transzgén-HFD 0,4350 ± 0,0759 ng/ml). Az éhomi szérum inzulin transzgénben szignifikánsan alacsonyabb volt, mint mindkét étrendben a WT egereknél.

A glükóz tolerancia glükóz tolerancia teszt segítségével (5.C ábra) csökkent volt a HFD-vel táplált WT egerekben a Chow étrendet tápláló WT egerekben, de hasonló volt a HFD-vel táplált transzgén egerekben, szemben a transzgén egerekkel, akik a chow étrendet táplálták. A glükóz tolerancia hasonló volt a transzgénikus és a WT egerekkel, akik a chow étrendet táplálták. A HFD-vel táplált transzgénikus egerekben a glükóz tolerancia javult a HFD-vel táplált WT egerekhez képest, és hasonló a mindkét genotípusú egér táplálékkal táplált egerek glükóz toleranciájához. Az inzulinérzékenység az inzulin tolerancia teszttel (5D. Ábra) csökkent volt a HFD-vel táplált WT egerekben, összehasonlítva a WT egerekkel, akik a chow étrendet táplálták, de hasonló volt a transzgénikus egerekben, amelyek HFD-vel voltak táplálva, szemben a transzgenikus egerekkel, akik a chow étrendet táplálták. Az inzulinérzékenység hasonló volt a transzgénikus és a WT egerekkel, akik a chow étrendet táplálták. A HFD-vel táplált transzgénikus egerek inzulinérzékenysége javult a HFD-vel táplált WT egerekhez képest (kezdeti csökkenés: WT-HFD +6,3 ± 5,1, transzgén-chow -7,8 ± 3,4 mg/dl), és hasonló volt mindkét genotípusú egér inzulinérzékenységéhez diéta.

A transzgénikus aP2-h11βHSD2 egerek kedvező zsírszöveti expressziós profillal rendelkeznek.

A javított metabolikus profil mögött álló molekuláris mechanizmusok értékeléséhez értékelték a gének expresszióját, amelyekről ismert, hogy fontos szerepet játszanak a zsírszövet-anyagcserében és/vagy amelyekről ismert, hogy a GC-k szabályozzák őket (1. táblázat). A transzgenikus SCAT-ban a HFD-vel táplált WT egerekkel összehasonlítva az oldható foszfenol-piruvát-karboxi-kináz, az adiponektin, a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor γ és a szétkapcsoló fehérje 2 expressziója szignifikánsan megnőtt, míg a leptin és az ellenállás expressziója jelentősen csökkent. A tumor nekrózis faktor-a expressziója szintén csökkent a transzgén SCAT-ban a HFD-vel táplált WT egerekhez képest, bár nem szignifikánsan. Nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket a zsírszövet génexpressziójában transzgén esetében a WT egerekkel táplált táplálékkal.

VITA

Leírjuk az adipocita-specifikus GC inaktiválás állatmodelljét a h11βHSD2 méhen kívüli transzgénikus túlexpresszióján keresztül, egér aP2 promóterének irányítása alatt. A 11βHSD2 csökkenti a GC hatását in vivo azáltal, hogy katalizálja a hormonálisan aktív 11β-hidroxilezett GC egyirányú átalakulását hormonálisan inaktív 11β-keto metabolittá. Mivel a 11βHSD2 nem expresszálódik endogén módon az adipocitákban, a 11βHSD2 transzgenikus túlzott expressziója az aP2 promóter irányítása alatt egy új mechanizmust biztosít, amellyel a GC hatása szelektíven csökkenthető a zsírszövetben, ezáltal megfordítva az endogén 11βHSD1 GC-amplifikáló hatását. Hasonló megközelítést alkalmaztak a 11βHSD2 méhen kívüli szövetspecifikus túlexpressziójával, hogy létrehozzák a csökkent hipotézis hatásának állatmodelljét a hippokampusos neuronokban az idegsejtek stressz válaszútvonalainak tanulmányozásához (33).

A transzgénikus aP2-h11βHSD2 egerek fenotípusos jellemzése számos hasonlóságot tár fel a 11βHSD1-hiányos egerekkel (23-25). Mindkét modell javított metabolikus választ mutat a HFD-re, amelyet az étrend okozta elhízással szembeni rezisztencia, a csökkentett zsírtömeg, valamint a jobb glükóz tolerancia és inzulinérzékenység jellemez (23-25). Ezenkívül mindkét modell csökkent leptin és rezisztin expressziót, valamint fokozott adiponektin, peroxiszóma proliferátor által aktivált γ és 2-es fehérje leválasztását a zsírszövetben (25). Ezen gének potenciális hozzájárulását a fenotípushoz máshol részletesen tárgyaljuk (25). Ezért ezek a hasonlóságok arra utalnak, hogy a zsírszövetben a megváltozott GC-anyagcsere jelentősen hozzájárul a metabolikus fenotípus ezen aspektusaihoz.

Összefoglalva: a h11βHSD2 adipocita-specifikus transzgenikus túlzott expresszióját alkalmazták stratégiaként az adipocyta-specifikus GC-akció szerepének meghatározására a szisztémás energia-egyensúlyban. A HFD-vel táplált transzgénikus aP2-h11βHSD2 egerek ellenállnak az étrend által kiváltott elhízásnak, csökkentik a zsírtömeget, csökkentik a táplálékfelvételt, növelik az energiafelhasználást, valamint javítják a glükóz toleranciát és az inzulinérzékenységet. Ez a metabolikus fenotípus a leptin és rezisztin csökkent expressziójával, valamint az adiponektin, a peroxiszóma proliferátor által aktivált γ receptor és a 2-es fehérje leválasztásának fokozott expressziójával társul a zsírszövetben. Ezek az adatok az első in vivo bizonyítékot szolgáltatják arra vonatkozóan, hogy az aktív GC-k kizárólag a zsírszövetben történő redukciója fontos meghatározója a kedvező metabolikus fenotípusnak az energia homeosztázis és a metabolikus szindróma szempontjából. A modell további vizsgálata segíthet a szisztémás energiamérleg újszerű adipocita mediátorainak azonosításában.